17.02.2021: For å estimere effekt av legemidler i observasjonelle studier benyttes ofte tilbøyelighetsanalyser. Den beste metoden for å unngå systematiske skjevheter i effektestimater er randomiserte kontrollerte studier, men slike studier er kostbare, og det kan være etiske problemer knyttet til å randomisere. En viktig begrensning ved observasjonelle studier er at det er systematiske forskjeller mellom pasienter som får en gitt behandling, og kontrollgruppen. Slik ubalanse vil lede til et skjevt estimat av effekt (bias). Tradisjonelt har man forsøkt å gjøre gruppene sammenlignbare ved å justere for alle...

11.01.2021: Overdødelighet beskriver dødelighet i forhold til normalen. For å undersøke om noe er unormalt, må vi først bestemme hva som er normalt. Død er en sikker observasjon, men feildiagnoser og registreringer kan påvirke den oppgitte dødsårsaken. Overdødeligheten er derfor et viktig mål, spesielt ved sykdomsutbrudd. Ved epidemier gir den et overordnet bilde av epidemiens naturlige forløp og konsekvenser av tiltak. Vinteren kommer! Dødeligheten varierer med årstidene. Den er typisk lavest når utetemperaturen er rundt 18 °C, og øker med vinter og kaldt vær med tilhørende risiko for infarkt og slag...

29.12.2020: Covid-19-pandemien har ført til stor oppmerksomhet rundt effekt og sikkerhet av vaksiner. Hvordan kan vi dokumentere at en vaksine er effektiv og ikke har alvorlige bivirkninger? Den første fasen i utprøvning av vaksiner på mennesker består i å studere og karakterisere immunrespons samt å bestemme dosering. For vaksiner basert på kjente, utprøvde antigener vil en god immunrespons kunne fortolkes som god effekt. Men for vaksiner som er basert på nye antigener eller nye mekanismer, må klinisk effekt og sikkerhet dokumenteres i randomiserte kontrollerte studier (1). Effekt Hvis det allerede er...

14.12.2020: Hvor stor andel av befolkningen må være immun, gjennom vaksinasjon eller naturlig infeksjon, for å oppnå flokkimmunitet, slik at befolkningen er beskyttet mot spredning av en smittsom sykdom som covid-19? Denne andelen er avhengig av reproduksjonstallet. Reproduksjonstallet R er et mål på hvor mange nye personer en infisert person i gjennomsnitt vil smitte. Hvis R = 4, vil en infisert person smitte i gjennomsnitt fire nye. Smittede i neste «generasjon» av smittede, altså sekundært smittede, regnes ikke med i reproduksjonstallet. Hvis R > 1, vil antall smittede øke, som ved starten av en...

23.11.2020: Det finnes to versjoner av t-testen for sammenlikning mellom to grupper. Students t-test er mest brukt, og den forutsetter at den underliggende variansen er lik i de to gruppene. En alternativ versjon, kalt Welchs test, forutsetter ikke lik varians. Hvordan skal vi velge den mest egnede versjonen? Anta at du vil sammenlikne gjennomsnittene i to grupper, og at dataene er tilnærmet normalfordelt, slik at du kan bruke en t-test. Dersom du kan anta at den underliggende variansen er lik i de to gruppene, som illustrert i figur 1a, er den vanlige Students t-test å anbefale. Men dersom den...

09.11.2020: Korrelasjonskoeffisienten er et mye brukt mål på sammenheng mellom to variabler. Men ikke alle er klar over at den er et relativt mål som avhenger av hvor homogent datamaterialet er. La oss se på et eksempel: Figur 1 viser høyde og vekt for 166 personer. Pearsons korrelasjonskoeffisient er et mål på grad av lineær sammenheng mellom de to variablene. Korrelasjonen er per definisjon et tall mellom −1 og 1. Dersom punktene ligger perfekt på en rett linje med positivt stigningstall, vil korrelasjonen være lik 1. Dersom det ikke er noen sammenheng, vil korrelasjonen være 0, og dersom punktene...

26.10.2020: I medisinsk forskning ønsker man ofte å studere sammenheng mellom to variabler. Den grunnleggende metoden for å svare på denne typen spørsmål er enkel lineær regresjon. Med en enkel lineær regresjonsanalyse estimerer man sammenheng mellom et utfall målt på kontinuerlig skala og en forklaringsvariabel. Modellen tilpasser en rett linje ( Y = a + bx) til et sett av parede observasjoner. Figur 1 viser sammenheng mellom CRP-konsentrasjon i mg/L og livskvalitet målt med spørreskjemaet EORTC QLQ-C30 for 23 pasienter med metastatisk tarmkreft. Datapunktene er selektert fra en større studie med i alt...

12.10.2020: Studiedeltagere kan endre atferd hvis de vet at de blir observert. Vi kaller dette Hawthorne-effekten. Systematiske undersøkelser av produksjonsforholdene ved Western Electric Companys fabrikk Hawthorne Works i 1920-årene gav opphav til betegnelsen Hawthorne-effekten. Man fant at bedret produktivitet var mer et resultat av at fabrikkarbeiderne ble observert, enn av endrete produksjonsforhold. Hawthorne-effekten forstås som endret atferd som følge av å vite at man blir observert, målt og vurdert, f.eks. i en forskningsstudie (1). Dette bør vi være klar over når vi planlegger og gjennomfører...

28.09.2020: Ofte lønner det seg å undersøke ting på kryss og tvers, spesielt hvis noe synes å være for godt til å være sant. Kryssvalidering vurderer den statistiske modellen ved å prøve den på nytt i det samme datasettet. Statistiske metoder skal presist analysere dataene i din studie.Vi bruker de samme dataene både til å beregne resultater og vurdere hvor god analysen er. Da kan den statistiske modellen bli for godt tilpasset akkurat våre data og dermed fungere dårlig i en gjentatt studie. For å være helt sikker burde vi gjentatt den samme studien mange ganger og repetert beregningene på nye data fra...

28.08.2020: I mange studier inngår ordinale data, for eksempel heltallene fra 1 til 4. Kan det være meningsfylt å oppsummere slike data ved bruk av gjennomsnitt eller median? Ordinale skalaer, ofte kalt Likert-skalaer, brukes mye innen medisinsk forskning og en rekke andre fagfelt. Et eksempel er spørsmålet «Hvordan er helsa di nå?» i Helseundersøkelsene i Nord-Trøndelag (HUNT). Svaralternativene er kategoriene «Dårlig», «Ikke helt god», «God» og «Svært god», som vi her vil nummerere fra 1 til 4. Kategoriene er ordinale, fordi selvopplevd helse er bedre jo høyere opp på skalaen man krysser av. Men...

17.08.2020: Enkelte statistiske metoder, som for eksempel t-test, forutsetter at dataene er tilnærmet normalfordelt. Hvordan kan man sjekke om denne forutsetningen holder? La oss se på et eksempel: I en artikkel i Medisin og tall brukte vi regresjonsanalyse for å analysere data fra en randomisert kontrollert studie (1). Når man benytter lineær regresjon, er en viktig antagelse at restleddene (residualene), altså avstandene mellom hver observasjon og den estimerte regresjonslinjen, er normalfordelt. Et histogram av residualene fra analysen i (1) er vist i figur 1 sammen med normalfordelingskurven. Er...

23.06.2020: Randomisering er en bærebjelke i evidensbasert medisin. Men kan randomiserte forsøk hjelpe oss til å ta bedre beslutninger under en pandemi? La oss anta at hele Oslos befolkning deltok i et randomisert forsøk, der halvparten fikk en ny covid-19-vaksine og halvparten fikk placebo. Siden covid-19 er en smittsom sykdom, kan vi forvente at denne studien underestimerer effekten av vaksinen: En effektiv vaksine vil redusere hvor mye smitte som sirkulerer i befolkningen, og derfor redusere sykdomsforekomsten også i placebogruppen. La oss nå anta at vi utførte en ny studie, der skolene i Oslo ble...

11.06.2020: Gjennomsnitt og standardavvik er mye brukte mål på sentraltendens og variasjon i data fra skalavariabler. Dersom dataene ikke er normalfordelt, vil enkelte foretrekke å oppgi median og kvartiler isteden. Men gjennomsnitt og standardavvik har nyttige egenskaper og kan være relevant også når dataene ikke er normalfordelt. La oss starte med å se på normalfordelingen, som er vist i figur 1. Dersom dataene er normalfordelt, vil cirka 16 % av observasjonene være lavere enn ett standardavvik under gjennomsnittet. Og tilsvarende vil cirka 84 % av observasjonene være lavere enn gjennomsnittet pluss...

25.05.2020: Det er ofte usikkerhet knyttet til valg av statistiske metoder og vurdering av tilhørende forutsetninger. Med sensitivitetsanalyser kan vi vurdere robustheten til konklusjoner som trekkes fra forskningsstudier, og slike analyser kan med fordel benyttes i betydelig større grad enn det gjøres i dag. «Finnes det en tommelfingerregel her?» Dette er et vanlig spørsmål når det gjelder valg av statistiske metoder i medisinsk forskning. Svaret er dessverre ofte «nei». Medisinske studier er svært varierte, noe som gjør at ulike statistiske metoder og variasjoner innenfor disse må vurderes for hver...

04.05.2020: Funn i subgruppeanalyser fra kliniske forsøk er ofte omdiskuterte. Hvordan kan vi best skille mellom tilfeldige funn og faktiske forskjeller i effekt når det ser ut til at en gruppe pasienter har bedre effekt av behandlingen enn en annen? I kliniske studier ønsker man ofte ikke bare å studere om en behandling er bedre enn en annen, men også å besvare følgende spørsmål: Hvilke pasienter vil ha nytte av behandlingen? Analyser av subgrupper av pasienter kan kanskje gi et svar, og resultatet kan ha stor betydning for klinisk praksis. Men slike analyser kan medføre høy risiko for falskt positive...

20.04.2020: Klassiske analyser av randomiserte kliniske forsøk forteller oss om en behandling virker, men ikke hvorfor. Kan vi finne svaret ved hjelp av medieringsanalyser? Mediering forteller oss om årsaksmekanismer. En av historiens mest siterte statistikkartikler er skrevet av Reuben M. Baron og David A. Kenny og handler om mediering av kausale effekter (1). Men selv om artikkelen har mer enn 80 000 siteringer i Google Scholar, er forfatternes forslag til medieringsanalyse omstridt og problematisk. Nå finnes det dessuten bedre metoder for å studere mediering. Hva er medieringsanalyse? Det er ingen tvil...

26.03.2020: I en randomisert kontrollert studie skal det ikke være systematiske forskjeller i bakgrunnsvariabler mellom behandlingsgruppene. Enkelte ganger kan det likevel være fornuftig å justere for noen forhåndsdefinerte variabler i de statistiske analysene. Noen ganger har man bakgrunnsvariabler som kan være sterke prediktorer for utfallsvariabelen. I en observasjonell studie er variabler ofte skjevfordelt mellom gruppene, og de kan da opptre som konfundere og medføre forventningsskjevhet (bias) i estimert effekt hvis man ikke justerer for dem. I en randomisert kontrollert studie vil det ikke være...

09.03.2020: I en randomisert kontrollert studie skal det ikke være noen systematiske forskjeller mellom gruppene før behandling. Noen velger imidlertid å signifikansteste for eventuelle forskjeller i bakgrunnsvariabler. Men dette er overflødig, og som regel også misvisende. En vesentlig styrke ved randomiserte kontrollerte studier er at bakgrunnsvariabler, som for eksempel alder og kjønn, er tilfeldig fordelt mellom behandlingsgruppene. Ifølge CONSORT-retningslinjene for rapportering av randomiserte studier skal man rapportere demografiske og kliniske variabler separat for hver gruppe (1). Et eksempel er...

17.02.2020: Hvordan tallfester vi resultatet av en studie? Er det effekten målt på originalskalaen eller en standardisert effektstørrelse som er mest relevant? Reindal og medarbeidere (1) studerte alderen til barn da de gikk uten støtte første gang. For barna som fikk diagnosen autismespekterforstyrrelse, var den gjennomsnittlige alderen (standardavvik) 14,74 (4,28) måneder. For barna uten autismespekterforstyrrelse var den 13,76 (2,88) måneder. Forskjellen var altså 14,74 − 13,76 = 0,98 måneder. Dette kalles effekt målt på originalskalaen, eller ustandardisert effektstørrelse. I tillegg oppgir...

27.01.2020: Å matche eksponerte og ueksponerte individer på kjønn, alder eller andre observerte bakgrunnsvariabler kan instinktivt virke lurt, men også instinktive innfall bør gjennomtenkes. En kohortstudie undersøker sammenhengen mellom ulike eksponeringer og senere utfall. For å studere sammenhenger i observasjonelle studier må man ta hensyn til eventuelle konfunderende variabler som påvirker assosiasjonen mellom eksponeringen og utfallet. En strategi for dette er å gjøre de eksponerte og ueksponerte gruppene like hverandre med hensyn til konfunderende variabler. Matching kan justere for konfundering I...

13.01.2020: Å velge en kontroll som har samme kjønn, alder eller andre observerte variabler som kasuset, kan få uante konsekvenser. I en kasus–kontroll-studie sammenligner vi personer med en tilstand med en kontrollgruppe av personer uten tilstanden. Vi undersøker sammenhengen mellom ulike eksponeringer og tilstanden, og estimerer den statistiske effekten som oddsratio (OR, også kalt oddsforhold). Kasus–kontroll-studier er særlig egnet til å studere sjeldne tilstander. Å matche kasus og kontroller på f.eks. kjønn, alder og utdannelse er vanlig, men hva man oppnår med matchingen, og hvilke konsekvenser den...

09.12.2019: Hvis man vil undersøke om det er en sammenheng mellom en eksponering og en bestemt sykdom, kan man sammenlikne andelen syke i en gruppe som er eksponert, med andelen syke i en gruppe som ikke er eksponert. I en kasus–kontroll-studie gjør man det omvendt og sammenlikner andelen eksponerte blant personer med og uten sykdommen. Vil man finne ut om risikoen for å få en bestemt sykdom øker med en bestemt eksponering, vil man ofte velge en prospektiv studiedesign: Man identifiserer en gruppe personer som er eksponert, og en gruppe som ikke er eksponert. Så følger man dem over en tid og registrerer...

18.11.2019: I en tid der alle går rundt med stor regnekraft så å si i lomma, er det egentlig ikke nødvendig å basere statistiske analyser på fordelingsantagelser. I stedet kan vi utnytte simuleringer til å estimere usikkerhet som grunnlag for både konfidensintervall og hypotesetester. Tradisjonelle parametriske analyser baserer seg på å gjøre antagelser om fordelingen observasjonene i et datasett stammer fra, for eksempel at den er normalfordelt. Dette fungerer stort sett greit så lenge datasettet er rimelig stort. I situasjoner der man ikke uten videre kan bruke standardmetoder, er såkalt bootstrapping...

04.11.2019: Et generisk legemiddel har samme mengde virkestoff og samme eller lignende legemiddelform som et referanselegemiddel. Dokumentasjon av bioekvivalens baseres på sammenligning av farmakokinetiske egenskaper i en liten gruppe forsøkspersoner. For generiske legemidler er det ikke nødvendig å dokumentere effekt og sikkerhet. Beslutning om markedsføringstillatelse baseres på biologisk tilgjengelighet av virkestoffet, og forskjellige farmakokinetiske variabler sammenlignes mellom det generiske legemidlet (testprodukt) og et referanseprodukt. De to viktigste variablene man benytter for å vise «likhet»...

16.10.2019: Forventning og tro påvirker helsen. Skal vi prøve ut en medisinsk behandling, bør vi kontrollere for disse faktorene. Hvis ikke kan det bli stor ståhei for «ingenting». I mangel av morfin gav militærlegen Henry K. Beecher (1904–76) skadete soldater en saltoppløsning, men fortalte dem at de fikk morfin. Mange ble bedre, og Beecher påviste en placeboeffekt (1). Placeboeffekten er noe annet enn den naturlige sykdomsutviklingen og består av biologiske, psykologiske og situasjonsbetingete faktorer (2). Den observerte responsen på en medisinsk behandling er en kombinasjon av den naturlige...

07.10.2019: Fishers eksakte test er det tradisjonelle alternativet for å undersøke sammenheng mellom to variabler i en krysstabell dersom utvalget er lite. Vi anser imidlertid eksakte ubetingede tester som gullstandarden for 2×2-tabeller. Dersom man vil undersøke om det er en sammenheng mellom to variabler i en krysstabell, kan Pearsons khikvadrattest brukes for store utvalg (1), mens Fishers eksakte test er det tradisjonelle alternativet for små utvalg (2). Tabell 1 viser resultatet av et randomisert kontrollert forsøk (3). Nullhypotesen er at sannsynligheten for suksess (24 timers overlevelse) er den...

23.09.2019: Et enkelt eksperiment med te og melk kan ha inspirert den britiske statistikeren Ronald Aylmer Fisher (1890–1962) til å lage en av verdens mest kjente statistiske tester. En gruppe menn og kvinner er samlet til ettermiddagste på Rothamsted forsøksstasjon for landbruk i slutten av 1920-årene. Psykologen Muriel Bristol hevder hun kan smake om det er teen eller melken som er blitt skjenket i koppen først. For å sjekke om hun har rett, skal Fisher ha servert henne åtte kopper te i randomisert rekkefølge – fire med melk først og fire med te først (1), s. 2 og s. 8). Historien står sentralt i...

09.09.2019: En vanlig statistisk problemstilling er å undersøke om det er en sammenheng mellom to variabler i en krysstabell (2×2-tabell). I den første av tre artikler om dette temaet viser vi at Pearsons khikvadrattest er intuitivt forståelig og lett å beregne, og at den trygt kan brukes i store utvalg. Resultatene av et randomisert kontrollert forsøk med to behandlingsgrupper og to utfall kan oppsummeres som i tabell 1 (1). Tilsvarende kan resultatene av en kasus–kontroll-studie presenteres som i tabell 2 (2). Vi vil undersøke om det er en sammenheng mellom de to variablene trening med fysioterapeut og...

02.08.2019: Leger gjør beslutninger på usikkert grunnlag. Statistikk er det formelle verktøyet for å belyse usikkerheten, og begrepet statistisk signifikans brukes mye i den medisinske faglitteraturen. Men nå går hundrevis av forskere til opprop for å få begrepet fjernet. Formålet med begrepet statistisk signifikans er å beskytte mot falske resultater og å sikre reproduserbarhet. I praksis brukes statistisk signifikans gjerne for å beskrive en hypotesetest som ga en p-verdi mindre enn 0,05. Dette er for øvrig en vilkårlig grense som like gjerne kunne vært lavere, for eksempel 0,01. Kobrafenomenet Det er...

05.06.2019: Tidlig lærer vi forskjellen på best og verst. Det er derfor ikke overraskende at vi også rangerer medisinsk praksis og helseinstitusjoner slik. Å presentere en rekkefølge er intuitivt og gir innsikt, men den bør tolkes og brukes med varsomhet. Kvaliteten på helsetjenester opptar oss. Målinger av f.eks. behandling og overlevelse blir sammenlignet og vurdert. Ikke sjelden blir målingene, ofte betegnet kvalitetsindikatorer, presentert fra best til verst (1). Rangeringen kan ha stor betydning for både helseinstitusjoner og enkeltpersoner. Det viktig å ha innsikt i hvordan slike data bør analyseres...