Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon er en sjelden komplikasjon til lungeembolisme som medfører høy sykelighet og dødelighet. Gullstandarden for behandling er pulmonal endarterektomi, som bedrer hemodynamikken og arbeidskapasiteten og er potensielt kurativt. For de ca. ⅓ av pasientene som er inoperable, er perkutan behandling med pulmonal ballongarterioplastikk og medisinsk behandling alternativer. Målet med denne artikkelen er å gi en klinisk oversikt over den medisinske, endovaskulære og kirurgiske behandlingen av tilstanden.
Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH) utgjør gruppe 4 i den europeiske klassifikasjonen av pulmonal hypertensjon (1) . Ubehandlet har tilstanden mer enn 30 % treårsdødelighet (2, 3) . Gullstandarden for behandling er thoraxkirurgisk pulmonal endarterektomi, som bedrer hemodynamikken og arbeidskapasiteten og er potensielt kurativt (4) . For inoperable pasienter (ca. ⅓) kan hemodynamikken og arbeidskapasiteten bedres ved perkutan pulmonal ballongarterioplastikk (5–7) . Denne behandlingsmetoden har klasse 1-anbefaling for pasienter som ikke kan opereres (1) . Rikshospitalet har landsfunksjon for utredning og behandling av kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon og tilbyr både kirurgisk, intervensjonell og medikamentell behandling av tilstanden.
Etter akutt lungembolisme løses vanligvis tromboembolisk materiale opp innen tre måneder med antikoagulasjonsbehandling og trykket i pulmonalarterien normaliseres (8) . Hos et mindretall løses ikke trombematerialet opp og pasienten utvikler kronisk lungeembolisme. 25 % av pasientene med kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon har ikke tidligere kjent venøs tromboembolisme (9) . Insidensen av tilstanden i Europa er anslått til 3–5 pasienter per 100 000 innbyggere per år (10) . Tilgjengelige norske data tilsier en lavere insidens i Norge på < 1 per 100 000 innbyggere per år (11, 12) . Ramme 1 gir en oversikt over forhold som disponerer for sykdommen (13) .
Ramme 1 Tilstander som disponerer for kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (13).
Ventrikuloatrial shunt
Infiserte pacemakerelektroder
Splenektomi
Residiverende venøs tromboembolisme
Tyreoideahormoner
Antifosfolipidsyndrom
Malignitet
Inflammatorisk tarmsykdom
Annen blodtype enn O
Tidlig i utredningen er lungesykdom, hjertesvikt og pulmonal hypertensjon av andre årsaker viktige differensialdiagnoser. Andre tilstander som gir lungearterieobstruksjon, inkluderer sarkom, andre maligne og ikke-maligne tumorer, medfødt pulmonalarteriestenose, fremmedlegemer og storkarvaskulitt (14) . Denne artikkelen gir en oversikt over den medisinske, endovaskulære og kirurgiske behandlingen av kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon, basert på et skjønnsmessig utvalg fra litteraturen og forfatternes kliniske erfaring.
Patofysiologi og symptomer
Patofysiologi og symptomer
Årsaken til kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon er ufullstendig oppløsning av tromboembolisk materiale. Dette kan forsterkes eller være forårsaket av angiogenese i tromben, nedsatt fibrinolyse og endoteldysfunksjon (15) . Tromboembolisk materiale gir okklusjon eller innsnevring av større lungearterier, men det tilkommer også småkarsykdom som ligner forandringene man ser ved pulmonal arteriell hypertensjon (13) . Forandringene leder til økt lungekarmotstand, som uten behandling kan føre til progredierende høyresidig hjertesvikt og død.
De viktigste symptomene ved kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon er dyspné og anstrengelsesintoleranse. Brystsmerter, synkope ved anstrengelse og kliniske tegn til høyresidig hjertesvikt kommer sent i forløpet.
Diagnostikk
Diagnostikk
Ved mistanke om tilstanden er ekkokardiografi vanligvis første steg i utredningen. Doppler med hastighetsmåling av trikuspidallekkasjen tillater estimering av trykket i lungearterien. Ved høye trykk ses venstreforskyvning av interventrikulærseptum, redusert fylning av venstre ventrikkel og redusert slagvolum (figur 1). Vedvarende dyspné tre måneder eller mer etter lungeembolisme bør utredes med ekkokardiografi og ved tegn til pulmonal hypertensjon bør man utrede videre.
Ventilasjons-/perfusjonsscintigrafi har høyere sensitivitet enn CT-angiografi for påvisning av kronisk lungeembolisme, men CT-angiografi er sentralt etter en initial ekkokardiografi (16) . Invasiv pulmonal angiografi viser stenoser, okklusjoner og perfusjonsdefekter og er sammen med CT-angiografi avgjørende ved planlegging av pulmonal endarterektomi og perkutan pulmonal ballongarterioplastikk.
Diagnosen pulmonal hypertensjon stilles ved høyresidig hjertekateterisering. Kronisk lungeembolisme fører til prekapillær pulmonal hypertensjon, definert som middel lungearterietrykk > 20 mmHg og lungekarmotstand > 2 Wood-enheter, i fravær av økt fylningstrykk i venstre hjertehalvdel (innkilt lungekartrykk ≤ 15 mmHg) (1) .
Diagnosen kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon krever tromboemboliske forandringer og pulmonal hypertensjon etter minimum tre måneders antikoagulasjonsbehandling. Alle pasienter med pulmonal hypertensjon uten annen sikker årsak bør undersøkes for tilstanden.
Behandling
Behandling
Behandlingen av kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon er multidisplinær og består ofte av en kombinasjon av medisinsk behandling og kirurgisk og intervensjonell behandling. Valg av behandling bestemmes av den anatomiske utbredelsen av de tromboemboliske forandringene (proksimal, distal eller mikrovaskulær) og graden av komorbiditet.
Pulmonal endarterektomi er aktuelt ved proksimale til distale forandringer i arteria pulmonalis. Ved dominerende distale forandringer er perkutan pulmonal ballongarterioplastikk best egnet, mens det kan være indikasjon for kirurgisk og intervensjonell behandling hos pasienter med både proksimale og distale forandringer i a. pulmonalis. Ved mikrovaskulære forandringer brukes kun medisinsk behandling. Målet med behandlingen er å redusere motstanden i lungekarsengen, normalisere trykket i pulmonalarterien, minske symptombyrden, øke livskvaliteten og bedre overlevelsen.
Medisinsk behandling
Medisinsk behandling
Medikamenter som brukes ved pulmonal arteriell hypertensjon, kan også benyttes ved kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon. Riociguat (en stimulator av løselig guanylatsyklase) øker 6-minutters gangdistanse og reduserer lungekarmotstand ved inoperable tilfeller (7, 18) , og er anbefalt på denne indikasjonen (1) . Dette gjelder også ved persisterende pulmonal hypertensjon etter pulmonal endarterektomi.
Pasienter med kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon behøver livslang antikoagulasjonsbehandling og vitamin K-antagonister har tradisjonelt vært førstevalget. Disse medikamentene har ikke vært sammenlignet med direkte orale antikoagulasjonsmidler i randomiserte studier på denne indikasjonen. Observasjonsstudier har vist samme blødningsfrekvens, men at direkte orale antikoagulasjonsmidler har en høyere forekomst av tilbakefall av tromboembolisme (19, 20) .
Pulmonal endarterektomi
Pulmonal endarterektomi
Pulmonal endarterektomi utføres via sternotomi og ved bruk av hjerte-lunge-maskin. Bilateral endarterektomi ned til segment- og subsegmentnivå gjøres under dyp hypotermi (20 °C) og perioder med full sirkulasjonsstans (figur 2). Operasjonen må gjøres av erfarne kirurger med team som kan håndtere sirkulatoriske og pulmonale komplikasjoner postoperativt. Erfaring med ekstrakorporal membranoksygenering (ECMO) er nødvendig.
Alvorlig underliggende lungeparenkymsykdom er en relativ kontraindikasjon mot pulmonal endarterektomi (21) . Faktorer som taler mot thoraxkirurgi, er høy alder og omfattende komorbiditet. Tre grupper tilbys ikke pulmonal endarterektomi: operable pasienter som ikke ønsker kirurgi, operable pasienter der alvorlig komorbiditet gjør at gevinsten ikke står i forhold til risikoen, og teknisk inoperable pasienter (vanligvis fordi forandringene sitter for distalt).
Pulmonal ballongarterioplastikk
Pulmonal ballongarterioplastikk
Perkutan pulmonal ballongarterioplastikk har vært utført ved Rikshospitalet siden 2003 (figur 3) (5) . Metoden benyttes primært hos pasienter med perifere stenoser og okklusjoner i lungekarsengen der kirurgi ikke er egnet, pasienter med vedvarende pulmonal hypertensjon etter pulmonal endarterektomi og hos pasienter som motsetter seg kirurgi (1) . Perkutan pulmonal ballongarterioplastikk vurderes også hos teknisk operable pasienter med ufordelaktig nytte-risiko-forhold ved kirurgi. Fordi teknikken primært utføres på subsegmentnivå og mer perifert, må et stort antall arteriegrener åpnes og/eller ballongdilateres, og en mikroledevaier (microguidewire ) må passere gjennom hver gang. Dette forårsaker iblant karperforasjon og hemoptyse, som håndteres med inflatering av ballong eller coilembolisering av skadet kar for å stoppe blødningen. I vårt materiale har vi rapportert hemoptyse i 7 % og vaierperforasjon i 5,4 % av prosedyrene (22) .
I likhet med pulmonal endarterektomi medfører pulmonal ballongarterioplastikk risiko for reperfusjonsødem og midlertidig forverret dyspné og hypoksi, i de alvorligste tilfellene med dødelig utgang (23) . Behandlingen er tidkrevende og innebærer bruk av betydelige mengder røntgenkontrastvæske. Perkutan pulmonal ballongarterioplastikk utføres derfor i flere runder ved at et mindre antall lungesegmenter behandles om gangen. Dette reduserer risikoen for reperfusjonsødem.
Dersom kirurgisk, intervensjonell eller medikamentell behandling ikke hjelper, er lungetransplantasjon et siste behandlingsalternativ ved alvorlig kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon. Lungetransplantasjon på denne indikasjonen har ikke vært gjort i Norge de siste ti årene.
Prognose og behandlingseffekt
Prognose og behandlingseffekt
Pulmonal endarterektomi har gode resultater, med en treårsoverlevelse på 94 % i et stort internasjonalt register (23) . På 1970- og 80-tallet var perioperativ mortalitet over 15 %, men i dag ligger den under 5 % (23) . Resultatene ved pulmonal endarterektomi og perkutan pulmonal ballongarterioplastikk er avhengige av operatørens erfaring. Pasienter som behandles med perkutan pulmonal ballongarterioplastikk, har en treårsoverlevelse på 92–95 % (24) . Pulmonal ballongarterioplastikk er ikke like effektiv som pulmonal endarterektomi til å redusere lungekarmotstanden, men japanske sentre rapporterer reduksjon av pulmonaltrykk som overgår det som oppnås i Europa og Nord-Amerika, og som nærmer seg det man kan forvente etter pulmonal endarterektomi. Årsaker til dette kan være ulik praksis i seleksjon av pasienter, fenotypiske variasjoner og forskjeller i tilnærmingen til komplekse vaskulære lesjoner ved perkutan pulmonal ballongarterioplastikk (25) .
Hvorvidt forskjellene i resultater mellom pulmonal ballongarterioplastikk og pulmonal endarterektomi kun representerer ulikheter mellom de to metodene eller om pasientrelaterte faktorer er av betydning, har vært gjenstand for diskusjon. I dag er pulmonal endarterektomi førstevalget hos operable pasienter, mens pulmonal ballongarterioplastikk tilbys ved inoperabilitet (1) . Noen pasienter er imidlertid aktuelle for begge prosedyrer. Hvilken behandling som da er best, er ikke klarlagt. Det pågår en randomisert multisenterstudie (NCT05110066) hvor pasienter som er tilgjengelige for både pulmonal endarterektomi og pulmonal ballongarterioplastikk, blir randomisert 1: 1 til disse behandlingene. Norske data tilsier en insidens av kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon i underkant av 1 per 100 000 personer per år. Dette er betydelig lavere enn den rapporterte insidensen av kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon i andre land (10) . Når man i tillegg tar i betraktning at det årlig henvises kun 10–20 pasienter til Rikshospitalet (upubliserte henvisningdata fra Rikshospitalet), er det grunn til å mistenke en betydelig underdiagnostisering av tilstanden.
Oppsummering
Oppsummering
Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon er assosiert med høy sykdomsbyrde og dødelighet. Fordi det foreligger et potensielt kurativt kirurgisk behandlingstilbud, er det viktig å stille diagnosen. Pulmonal ballongarterioplastikk og moderne medisinsk behandling er alternativer for inoperable pasienter.
Artikkelen er fagfellevurdert.