Diskusjon
Selv om flere tidligere studier har antydet at forløp og dødelighet ved kols kan medikamentelt forbedres, har vi nå for første gang to store, prospektive studier som uavhengig av hverandre har vist at trippelbehandling signifikant reduserer dødeligheten ved sykdommen. Enkelte har vært kritiske til disse funnene og påpekt at mortalitet ikke har vært det primære endepunktet. Det kritiseres også at ETHOS-studien var designet for å vise en effekt av trippelbehandling på kolsmortalitet, da 70–80 % av pasientene som ble randomisert til LABA/LAMA-armene, fikk seponert ICS ved inklusjon, noe som kunne øke sjansene for eksaserbasjoner og død (10). Andre har imidlertid påpekt at den reduserte dødeligheten i gruppen som fikk trippelbehandling sammenlignet med de som fikk LABA/LAMA, holdt seg gjennom hele studien og dermed ikke kunne tilskrives seponering av ICS i LABA/LAMA-armen (11, 12). For å få et sikkert svar på om trippelbehandling bedrer dødeligheten ved kols, bør det gjøres nye langtidsstudier (minst tre år) med mortalitet som det primære endepunktet.
For å få et sikkert svar på om trippelbehandling bedrer dødeligheten ved kols, bør det gjøres nye langtidsstudier med mortalitet som det primære endepunktet
Hva kan være mekanismen for den reduserte dødeligheten? At dødeligheten i gruppen som fikk trippelbehandling er nokså lik den i gruppen som fikk ICS/LABA, kan antyde at den reduserte dødeligheten er relatert til ICS. En slik sammenheng støttes av en dose-respons-relasjon mellom økt dose ICS og redusert dødelighet i den ene av disse to studiene. Kronisk inflammasjon spiller en sentral rolle både ved stabil kols og kols-eksaserbasjoner, og bidrar også ved flere av de typiske kolsrelaterte komorbiditetene (13). Man kan tenke seg at ICS-behandling virker via ulike mekanismer. Det er vist at ICS-behandling gir lavere serumnivåer av CRP, noe som antyder en redusert systemisk inflammasjon, som igjen kan bidra til redusert dødelighet. ICS kan også føre til lavere inflammasjonsnivåer i hjerte- og karsystemet. Dette passer med at det særlig var en reduksjon i død av hjerte- og karsykdommer som gjorde at gruppen med trippelbehandling hadde bedre overlevelse i IMPACT- og ETHOS-studiene (8, 9). Man kan også tenke seg at ICS-behandling kan bidra til å redusere eksaserbasjonsfrekvensen. Det primære endepunktet i begge disse to studiene (8, 9) var insidens av kolsforverrelser, og gruppene som fikk trippelbehandling hadde signifikant lavest eksaserbasjonsrate.
Betyr dette at alle kolspasienter skal ha trippelbehandling?
Man kan også hevde at den reduserte dødeligheten i trippelgruppen kan skyldes en interaksjon mellom ICS-behandlingen og de to bronkodilaterende agens (LABA og LAMA). Den synergistiske effekten av ICS og LABA i samme inhalator er velkjent. Økt bronkodilatasjon kan bidra til å redusere hyperinflasjon og tendensen til pulmonal hypertensjon, som igjen kan bidra til å redusere belastningen på høyre ventrikkel. Enkelte har i tillegg påpekt at også LABA og LAMA har en anti-inflammatorisk virkning (14).
Betyr dette at alle kolspasienter skal ha trippelbehandling? Nei, det betyr det ikke. I de seneste retningslinjene til Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (2) anføres det at trippelbehandling bør forbeholdes pasienter med to eller flere moderate eksaserbasjoner eller én eller flere alvorlige eksaserbasjoner de siste 12 månedene, samt eosinofile i blod over 300 U/L, uavhengig av symptomskår og lungefunksjon. Hos de med nevnte eksaserbasjoner og eosinofile i blod under 300 U/L, bør en først prøve en LABA/LAMA-kombinasjon. Hvis pasienten da ikke blir bedre, kan en prøve trippelbehandling. Hvis pasienten har astma i sykehistorien, bør man alltid prøve trippelbehandling.
Disse anbefalingene er mer liberale med tanke på bruk av trippelbehandling enn Helsedirektoratets retningslinjer (15). Helsedirektoratet anfører at indikasjon for inhalasjonssteroider er skjerpet for å redusere overforbruk (15). Flere studier har vist at ICS hos kolspasienter gir økt fare for pneumoni med streptokokker og Haemophilus influenzae (16, 17). Samtidig gir ICS beskyttelse mot eksaserbasjoner, en beskyttelse som er større enn risikoen for pneumoni. Sammenlignet med LABA/LAMA må tre kolspasienter få trippelbehandling i 12 måneder for å hindre en moderat eller alvorlig eksaserbasjon (number needed to treat (NNT) = 3). For at én skal oppleve å få behandlingsrelatert pneumoni, må 58 pasienter få trippelbehandling istedenfor LABA/LAMA i 12 måneder (number needed to harm (NNH) = 58) (18). Vi er enige med Helsedirektoratet i at det er et overforbruk av ICS blant kolspasienter, men vi støtter likevel GOLD sine ICS-anbefalinger, som anført over, fremfor Helsedirektoratets.
Kols har i mange år har hatt et stigma som sier at pasienten selv er skyld i sykdommen siden vedkommende har røykt på seg tilstanden (19). Ut over å be pasienten slutte å røyke, har det vært lite som har kunnet påvirke overlevelsen. Den medikamentelle behandlingen har til nå vært symptomatisk og har i liten grad innvirket på sykdomsforløpet. Dette bildet av sykdommen er ufortjent. Etter hvert som røykeforekomsten avtar, vil den relative betydningen av andre risikofaktorer øke. Det gjelder for eksempel yrkeseksponering, luftforurensing, dårlig innemiljø og arv. Vi håper at dette kan bidra til å gi sykdommen et bedre rykte enn i dag.
I en fersk artikkel i den svenske Lækartidningen (20) gjøres det et poeng av at den medikamentelle muligheten til å påvirke dødeligheten av kols, nå faktisk er av samme størrelsesorden som muligheten til å påvirke dødeligheten av hjerte- og karsykdommer ved hjelp av statiner og blodtrykksreduserende medisiner.