Dystrofia myotonika type 1 er en dominant arvelig multiorgansykdom som kan affisere mennesker i alle aldre. Det er den hyppigst forekommende arvelige muskelsykdommen blant voksne. Sen diagnostikk tyder på begrenset kunnskap blant kolleger om at andre symptomer enn typisk muskulære kan dominere. Tilstanden forverres ofte for hver generasjon, og enkeltfamilier blir hardt rammet. Tar det lang tid før diagnosen blir satt, er det risiko for mer alvorlig utvikling og mangelfull symptomatisk behandling. Vi håper at denne kliniske oversiktsartikkelen kan bidra til raskere diagnostikk og bedre oppfølging av pasientgruppen.
Dystrofia myotonika type 1 ble første gang beskrevet i 1909 av Joseph Steinert og er også kalt Steinerts sykdom. Forekomsten på verdensbasis varierer betydelig, med et gjennomsnitt på 9,3/100 000, ifølge en oversiktsartikkel (1) . Vi kjenner ikke sikkert forekomsten i Norge, men i en prevalensstudie fra Nord-Norge er det rapportert 13,4/100 000 (2) . Hovedsymptomene er ofte knyttet til stivhet og manglende relaksasjon av muskler (som skyldes myotoni) og svakhet (som skyldes dystrofi). Myotoni vil typisk bli mildere med aktivitet (oppvarmingsfenomen). Tilstanden er en multiorgansykdom med symptomer og funn som kan være mer fremtredende enn muskelsymptomene (figur 1).
Differensialdiagnoser inkluderer dystrofia myotonika type 2, som også er dominant arvelig, gir både myotoni og muskeldystrofi og fører til økt risiko for katarakt og diabetes. Men så langt er det ikke holdepunkter for forverring for hver generasjon ved denne tilstanden. Symptomene starter oftest i voksen alder, og svakheten er mest uttalt proksimalt. Dystrofia myotonika type 2 er en sjeldnere sykdom, med en prevalens på 2,3/100 000 (1) . Vi har valgt i denne artikkelen å fokusere på dystrofia myotonika type 1. Andre viktige differensialdiagnoser er myotonia congenita, som gir myotoni, men ikke svakhet. Hos ungdom og voksne vil også distale myopatier kunne minne om dystrofia myotonika type 1, men disse gir vanligvis ikke ptose og fascies myopathica som ved dystrofia myotonika type 1.
Denne kliniske oversikten er basert på et skjønnsmessig utvalg av internasjonal litteratur, skandinaviske og internasjonale anbefalinger og forfatternes særskilte kunnskap om pasientgruppen både gjennom klinisk arbeid, forskning og som pårørende. En slik oversikt dekker ikke hele temaet, men det finnes gode internasjonale retningslinjer for diagnostikk og oppfølging som viser omfanget av denne sykdommen (3–5) .
Genetikk
Genetikk
Den genetiske årsaken til dystrofia myotonika type 1 ble beskrevet i 1992 og skyldes en ustabil ekspansjon av en CTG-repetisjon i DMPK- genet (myotonic dystrophy proteinkinase-genet) (6) . Dette er en triplettekspansjonssykdom. Uaffiserte har 5–37 repetisjoner av CTG-komplekset. Repetisjoner i det såkalte premutasjonsområdet (38–49 repetisjoner) har tendens til å langsomt øke til sykdomsgivende område (over 50) over generasjoner. Repetisjoner over 50 og opptil over flere 1 000 gir sykdom. Repetisjonen er økende ustabil med økende størrelse gjennom livet, og antallet repetisjoner øker også oftest fra forelder til barn og gir derfor mer alvorlig sykdom (antesipasjon) (7) .
Undergrupper
Undergrupper
Dystrofia myotonika type 1 deles inn i fem undergrupper avhengig av symptomdebut (8) . Den kongenitale formen viser seg ved fødsel eller i nyfødtperioden og er oftest nedarvet fra mor. Barnet er hypotont og har ofte problemer med å puste og ta til seg næring. Noen har klumpfot. Genetisk er det vanligvis mer enn 750 repetisjoner. En del av barna dør i nyfødtperioden. De fleste andre bedres motorisk etter nyfødtperioden, men har ofte betydelig kognitiv affeksjon. De motoriske vanskene øker etter hvert igjen, som ved klassisk dystrofia myotonika type 1.
Infantil form debuterer før ti års alder. Debutsymptomene er gjerne knyttet til forsinket psykomotorisk utvikling, lære- eller atferdsvansker og milde motoriske symptomer (9) . Den juvenile formen debuterer når barna er 10–18 år. Her kan det også være sosiale vansker og lærevansker, og motoriske symptomer, myotoni og utvikling av svakhet sees ofte (10) . Klassisk voksen form debuterer etter 18 års alder og gjerne med motoriske symptomer, men kan også være magesmerter, hypersomni, kardiale symptomer eller katarakt (8, 11) . Sen voksen form debuterer etter 40 år, og disse personene har gjerne katarakt og eventuelt lette motoriske symptomer (11) .
Diagnostikk
Diagnostikk
Studier har vist betydelig forsinkelse i diagnostikken av pasienter med dystrofia myotonika type 1. For pasienter med symptomdebut før 18 år viste en amerikansk spørreundersøkelse fra 2013 at det gikk i gjennomsnitt 13 år fra første symptom til diagnosen ble satt (12) .
Dystrofia myotonika type 1 diagnostiseres ved genetisk testing. Undersøkelsen inngår ikke i genpaneler for nevromuskulære tilstander og må bestilles separat. Genetisk testing bør vurderes som ledd i utredning av atferds-, oppmerksomhets- og/eller betydelige lærevansker hos barn, også for dem uten andre tydelige symptomer og tegn på dystrofia myotonika type 1. De motoriske symptomene kan være subtile hos barn og unge som har tidlig kognitiv affeksjon knyttet til sykdommen. Voksne pasienter med tidlig bilateral katarakt, stivhet i muskler eller økende dagtretthet og manglende initiativ bør også vurderes, spesielt ved positiv familieanamnese. Muskelbiopsi har vanligvis ikke plass i diagnostikken, men hvis biopsi tas som ledd i generell myopatiutredning kan den vise karakteristiske funn. Kreatinkinaseverdien (CK) kan være normal eller lett forhøyet, mens elektromyografi (EMG) kan påvise myotoni og myopati selv om dette ikke sees ved klinisk undersøkelse.
Myopati og myotoni
Myopati og myotoni
Ved dystrofia myotonika type 1 er det klassisk påvirkning av muskler med atrofi distalt i ekstremiteter og i ansiktet, svakhet i hender og underarmer, og mange utvikler droppfot. I ansiktet sees ofte ptose, lite mimikk (facies myopatica) og atrofi av temporalismuskelen (8) . Redusert mimikk gjør at ansiktsuttrykk kan mistolkes. Nakkemusklene kan være tidlig påvirket hos voksne, og nylig viste en norsk undersøkelse at dette også gjelder mage- og ryggmuskler hos mange (13) . Musklene i svelget og rundt munnen blir ofte myopatiske og medfører snøvlete tale samt tygge- og svelgeproblemer. Slike vansker kan også ha myotont preg.
Myotonien sees ellers typisk i hendene, med problemer med å slippe et håndtak eller ved håndhilsing. Den kan testes ved å be pasienten knytte hånden hardt og slippe opp raskt, eller ved perkusjon over tenarmuskelen. Muskelsvakhet og dårlig balanse fører ofte til fall. Hos nyfødte med den kongenitale varianten sees hypotoni og forsinket motorisk utvikling. Ved barneformene kan dysartri og redusert mimikk være typiske trekk.
Hjerte- og respirasjonsaffeksjon
Hjerte- og respirasjonsaffeksjon
Pasienter med dystrofia myotonika type 1 har nedsatt gjennomsnittlig levealder: midten av 50-årene er beskrevet i litteraturen (14) . Respirasjonssvikt er regnet som den viktigste dødsårsaken, men hjerteaffeksjon utgjør også en betydelig risikofaktor for tidlig død (14) . Hjerteaffeksjon er beskrevet hos opptil 80 % av voksne med dystrofia myotonika type 1 og kan arte seg som ulike arytmier, kardiomyopati og akutt hjertedød (15) . Internasjonalt er det anbefalt å ta årlig EKG samt Holter-monitorering og ekkokardiografi ved symptomer (16) .
Respirasjonen kan være affisert på flere måter (17) . Pasientene kan få klassisk obstruktiv søvnapné på grunn av svakhet i muskulaturen i øvre luftveier, de kan fremvise et restriktivt mønster på grunn av svakhet i diafragma og aksessoriske muskler, og det er også beskrevet sentralnervøst betinget respirasjonsaffeksjon. Pasienter bør henvises til lungespesialist for kartlegging, og man bør årlig spørre spesifikt etter symptomer på hypoventilasjon, som morgenhodepine og økende dagtretthet. Mange får behov for assistert ventilasjon om natten. Selv etter vellykket behandling av nattlig hypoventilasjon, vil en del pasienter fortsatt oppleve betydelig dagtretthet. Denne kan være sentralnervøst betinget.
Forsiktighet ved kirurgi og anestesi
Forsiktighet ved kirurgi og anestesi
Hos samtlige pasienter med dystrofia myotonika type 1 bør det legges inn kritisk informasjon om tilstanden i kjernejournal, og respirasjon og hjertefunksjon bør kartlegges før inngrep. Pasientene kan ha myotoni i tunge/kjeve som kan gi intubasjonsvansker. De har også økt følsomhet for muskelrelakserende medikamenter, spesielt bør depolariserende muskelrelakserende medisiner unngås. Inhalasjonsanestesi bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kardiomyopati (18) . Pasientene må overvåkes nøye etter anestesi, og man må forvente lenger oppvåkningstid. Kronisk respirasjonssvikt er vanlig ved dystrofia myotonika type 1. Ved behov for oksygentilskudd må pasienten overvåkes, og det er viktig å utøve forsiktighet, da dette kan føre til retensjon av CO2 . Lungelege bør være involvert. Lokalbedøvelse og lystgass er trygt ved mindre inngrep.
Endokrinologi
Endokrinologi
Voksne pasienter har økt risiko for diabetes mellitus type 2, hypotyreose og infertilitet. Kontroll av HbA1C og tyreoideafunksjonsprøver anbefales hvert år for voksne (4) og hvert tredje år eller ved klinisk mistanke hos barn (3) .
Kognitiv affeksjon
Kognitiv affeksjon
Den kognitive profilen varierer fra omfattende svikt som tilsier utviklingshemning, til få eller ingen symptomer eller funn. Svikten kan oppstå fra tidlig barneår eller ikke før i voksen alder. Generelt ser man mildere svikt hos personer som har sen debut av symptomer, og mer alvorlig påvirkning hos dem med debut i tidlig barnealder. Samtidig kan pasienter med sen symptomdebut noen ganger ha relativt rask nedgang i visse kognitive evner (4) . Pasientene kan ha problemer med hukommelse, rom- og retningssans og oppmerksomhet. I tillegg ser man utfordringer med eksekutive funksjoner som evne til planlegging, abstrakt tenkning, mental fleksibilitet og impulskontroll (19) . Dette gir seg ofte uttrykk i initiativløshet og apati, og mange trenger mye hjelp for å gjennomføre dagligdagse aktiviteter. For personer med slike utfordringer indikerer både forskning og klinisk erfaring at de kognitive vanskene påvirker livskvaliteten i stor grad (3) .
Også mildere kognitive utfall med for eksempel affeksjon av eksekutive funksjoner kan gi vansker med å fungere i hverdagen. Det bør være lav terskel for å gjennomføre en nevropsykologisk utredning. Strukturert kartlegging av nevropsykologisk funksjon og aktiviteter i dagliglivet er et nyttig hjelpemiddel for pasienter og pårørende til å forstå og mestre vanskene bedre. Mange med dystrofia myotonika type 1 og kognitive problemer har dårlig sykdomsinnsikt. I helsetjenesten opplever man da vansker med å få gode anamnestiske opplysninger samt manglende oppfølging av avtaler og etterlevelse av tiltak. Uansett årsak til manglende sykdomsinnsikt er det viktig å skape forståelse for at dette ikke er noe personen gjør med overlegg, og pårørende og hjelpeapparatet må involveres i oppfølgingen. Ledsager til behandlingsavtaler anbefales.
Andre symptomer og funn
Andre symptomer og funn
Katarakt uten kjent årsak er et viktig alarmsymptom og ofte det eneste funnet hos dem med sen voksendebut (4, 8, 20) . I en norsk studie med 50 voksne pasienter rapporterte 84 % kroniske smerter (21) . Mange strever med diaré eller obstipasjon og magesmerter, noe som kan gi pseudoobstruksjon og gjentatte innleggelser (22) . Det er også beskrevet en betydelig andel med urininkontinens (22) . Dystrofia myotonika type 1 gir også økt risiko for kreft, uten at det er utarbeidet egne screeningprogrammer for pasientgruppen (23) .
Oppfølging og behandling
Oppfølging og behandling
Det finnes ingen spesifikk medikamentell behandling for dystrofia myotonika type 1, men det foregår utprøving av blant annet genmodifiserende behandling som antisense-terapi med oligonukleotider (24) .
Tilstanden er progredierende, og det er derfor viktig med regelmessig oppfølging både i primær- og spesialisthelsetjenesten. Spesifikk oppfølging av hjertet og respirasjonen som anført over, er anbefalt. Ved betydelig affeksjon og ved debut i barnealder bør pasientene følges i habiliteringstjenesten. Mange voksne pasienter kan ha nytte av rehabiliteringsopphold. Fysisk aktivitet og styrketrening er anbefalt for å unngå dekondisjonering av ikke-affisert muskulatur, gjerne etter råd fra fysioterapeut med kjennskap til diagnosen. Ved hjerteaffeksjon bør kondisjonstrening gjøres etter samråd med kardiolog.
Hvilken type styrketrening som har effekt, er gjenstand for pågående forskning. Kognitiv terapi, eventuelt i kombinasjon med et treningsprogram, har også vist seg å ha effekt på fatigue hos pasientgruppen (25) . Affisert pasient, og foreldre når pasienten er et barn, bør få genetisk veiledning når diagnosen er bekreftet. Det er viktig at barnet får tilbud om dette på nytt når det har nådd myndighetsalder. Pasienter og pårørende kan anbefales å melde seg inn i Foreningen for muskelsyke (FFM), som holder egne kurs og tilbyr kontakt med likeperson. Foreningen har også en separat ungdomsgruppe.
Dystrofia myotonika type 1 gir utfordringer for friske pårørende. I mange familier blir sykdommen først kjent når det fødes et alvorlig affisert barn, men det avdekkes da ofte flere med diagnosen i samme familie, f.eks. en av foreldrene til barnet. Der barnet har sosiale utfordringer i skolen og en ektefelle med diagnosen har manglende initiativ, fatigue og begrensede muligheter til å bidra, blir det en særlig stor belastning på den friske i parforholdet. Enhet for medfødte og arvelige nevromuskulære tilstander ved Oslo universitetssykehus har utarbeidet en perm til bruk for pårørende av voksne pasienter med dystrofia myotonika type 1 (26) . Denne kan være til nytte både for pårørende og for pasienter i møte med hjelpeapparatet.
Artikkelen er fagfellevurdert.