Diagnostikk
Sentralt i diagnostikken er en detaljert anamnese for å avdekke opplysninger som kan indikere medfødt hyperinsulinisme (høy fødselsvekt, inngifte, familiehistorie med diabetes og hypoglykemisymptomer) eller andre årsaker til hypoglykemi (intrauterin vekstretardasjon, svangerskapsdiabetes, prematuritet, asfyksi) (4).
Ved utredning er det viktig å tidlig etablere om det foreligger ketotisk eller non-ketotisk hypoglykemi. Ketonlegemer kan måles i serum og/eller urin, og testen bør tas under hypoglykemi (< 2,6 mmol/L). Mange av differensialdiagnosene er metabolske forstyrrelser (glukoneogenesesykdommer, glykogenoser, organiske acidurier, mitokondriesykdommer, kortisol- eller veksthormonmangel) og kan avkreftes ved reduserte verdier av ketonlegemer eller ved nyfødtscreeningen. Hyperinsulinisme opptrer som non-ketotisk hypoglykemi. Langvarig non-ketotisk hypoglykemi uten hyperinsulinemi gir mistanke om fettsyreoksidasjonsdefekter. Det finnes en rekke syndromer som er assosiert med hyperinsulinisme og som må utelukkes (f.eks. Beckwith-Wiedemanns syndrom, Sotos' syndrom, Kabukis syndrom, Turners syndrom, m.fl.) (7). Midtlinjeanomalier eller små genitalier kan skyldes hypofysesykdommer som bør utelukkes (8).
Den generelle utredningen for langvarig hypoglykemi hos nyfødte oppsummeres i både internasjonale retningslinjer (9) og Norsk barnelegeforenings nyfødtveileder (2). Utredning av medfødt hyperinsulinisme foregår på sykehus, og det anbefales tidlig kontakt med Nasjonal behandlingstjeneste for diagnostikk og behandling av medfødt hyperinsulinisme ved Haukeland universitetssjukehus. Det viktigste diagnosekriteriet for medfødt hyperinsulinisme er påvisbart insulin i serum samtidig med hypoglykemi. Hypoglykemi utløses ved faste og kan være spesielt skadelig for hjernens utvikling (10). Derfor må glukosenivået følges med en kontinuerlig glukosesensor eller ved hyppig blodprøvetaking.
Når blodsukkeret faller under 2,6 mmol/L, tas en venøs prøve der man i samme prøve samtidig måler glukose, insulin og C-peptid i serumet. Det bør tas tre slike prøvesett ved ulike tidspunkt, ettersom man kan måle falskt lave insulinverdier grunnet insulinsekresjonens pulsatile karakter, eller hemolyse kan ha påvirket prøven. C-peptid benyttes som et supplement til insulinmålingen, da C-peptid er mer stabilt og oftest vil være forhøyet ved hyperinsulinisme (2). Dersom s-insulin er påvisbart under 2,6 mmol/L blodglukose, foreligger klinisk verifisert hyperinsulinisme. Når det initialt testes for reduserte verdier av ketonlegemer (β-hydroksybutyrat), bør det i forbindelse med prøvesettene også sjekkes for reduserte verdier av frie fettsyrer (EDTA-plasma) for å underbygge insulinmålingen, fordi insulinets anabole effekt hemmer ketogenese og lipolyse. Videre skal glukagonrespons undersøkes. Typisk for pasienter med hyperinsulinisme er økning i blodsukker etter injeksjon av glukagon (0,03 mg/kg). I tillegg støtter et økt karbohydratbehov diagnosen ytterligere (> 8 mg/kg/min, referanseområde 4–6). Forhøyet ammoniakk kan avdekke en subtype av medfødt hyperinsulinisme som har defekter i GLUD1-genet (11).
Ved påvist insulin samtidig med blodsukker under 2,6 mmol/L skal genetisk testing startes. Genotype er viktig for presis diagnose, videre utredning og behandling. Derfor skal det også tas prøve til genetisk undersøkelse av begge foreldrene. I dag er det kjent at mutasjoner i minst 15 gener kan forårsake medfødt hyperinsulinisme, og majoriteten av mutasjonene er recessive (se tabell 1 på tidsskriftet.no) (4, 6). Mutasjonene medfører endret funksjon av korresponderende proteinprodukter i betacellene og kan klassifiseres som forstyrrelser av ionekanaler, metabolske enzymer eller transkripsjonsfaktorer, hvor førstnevnte ofte er mest alvorlig (figur 1). En stor finsk kohortstudie på pasienter med medfødt hyperinsulinisme viser imidlertid at omkring 30 % av pasientene har ukjent genetisk årsak (12). Ved uavklart alvorlig hypoglykemi eller syndromtrekk anbefales en kopitallsanalyse i tillegg.
Tabell 1
Oversikt over de viktigste genene som kan forårsake medfødt hyperinsulinisme når de er mutert (4, 6).
| Affisert prosess i betacellene | Gen | Protein | Virkningsmekanisme |
|---|
| Transport av ioner over plasmamembranen | ABCC8 | Sulfonylureareseptor 1 (SUR1) | SUR1 og Kir6.2 er subenheter i betacellenes ATP-avhengige kaliumkanal. Inaktiverende mutasjoner fører til at kanalen lukkes, membranen depolariseres og kalsium strømmer inn i cellen. Dermed skilles insulin ut ved lavt energinivå i cellene. |
| KCNJ11 | Innoverrettet kaliumkanal 6.2 (Kir6.2) |
| Enzymatisk reaksjon i cellemetabolismen | GLUD1 | Glutamat-dehydrogenase (GDH) | GDH katalyserer konversjon av glutamat til α-ketoglutarat, som kan brukes til energiproduksjon i sitronsyresyklusen. Mutasjon fører til overaktivt GDH. Energinivået i betacellene blir for høyt og for mye insulin skilles ut. |
| HADH | Kortkjedet 3-hydroksyacyl-CoA-dehydrogenase (SCHAD) | SCHAD-proteinet hemmer aktiviteten til GDH. Mutasjon fører til at SCHAD ødelegges og dermed indirekte til overaktivt GDH. |
| GCK | Glukokinase (GK) | GK fosforylerer glukose etter opptak i cellene og aktiverer energiproduksjon. Mutasjonene fører til overaktivt GK. Dermed blir energinivået i betacellene for høyt og for mye insulin skilles ut. |
| HK1 | Heksokinase 1 (HK1) | HK1 fosforylerer glukose etter opptak i cellen. Proteinet virker ved lave glukosenivåer og skal være avskrudd i betacellene. Mutasjon gjør at HK1 forblir påskrudd, og dette gir insulinutskilling ved lave glukosenivåer. |
| Modning og differensiering av cellene | HNF1A | Hepatocytt- nukleærfaktor 1α
(HNF-1α) | HNF-1α og HNF-4α er transkripsjonsfaktorer som er viktige for å gi betacellene rett identitet og dermed rette egenskaper. Mutasjon fører til at HNF-1α/HNF-4α blir endret. Dette forstyrrer indirekte betacellenes utskilling av insulin. |
| HNF4A | Hepatocytt- nukleærfaktor 4α
(HNF-4α) |
Histologisk kan alle betacellene i pankreas (diffus form) eller et avgrenset område med betaceller (fokal form) være affisert, avhengig av genotypen (figur 2 (13)) (14). Undersøkelser med 18F-DOPA-positronemisjonstomografi (PET) anvendes for å skille mellom diffus og fokal affeksjon av betacellene (15). PET-resultatet er avgjørende for valg av behandling (4).