Artikkel
Probiotika gis rutinemessig til ekstremt premature ved norske nyfødtintensivavdelinger for å forebygge nekrotiserende enterokolitt. Evidensgrunnlaget er imidlertid begrenset, samtidig som barna er sårbare for bivirkninger.
Probiotika er levende mikroorganismer som, når administrert i adekvate mengder, kan gi helsegevinst hos verten (1) . Effekten synes å variere avhengig av bakteriestammer og sammensetning (2) . Probiotika har blitt foreslått som profylakse eller behandling ved en rekke sykdomstilstander, heriblant nekrotiserende enterokolitt.
Ved norske nyfødtintensivavdelinger har probiotikaprofylakse mot nekrotiserende enterokolitt vært i rutinemessig bruk siden 2014, og norske metodebøker anbefaler probiotika til ekstremt premature (3) . Effekten er imidlertid usikker og omdiskutert (2, 4–6) . Dette illustreres i Cochranes nyeste oversiktsartikkel (6) . Det kliniske oppslagsverket UpToDate fraråder nå rutinemessig bruk av probiotika til disse pasientene (4) . Etter gjennomgang av relevant litteratur mener vi at norske retningslinjer bør gjennomgås kritisk.
Nekrotiserende enterokolitt og prematuritet
Nekrotiserende enterokolitt og prematuritet
Nekrotiserende enterokolitt er en potensielt alvorlig komplikasjon til ekstrem prematuritet og forbundet med høy mortalitet og morbiditet. De siste ti årene er det registrert mellom 10 og 27 tilfeller hvert år blant premature nyfødte i Norge (7) . Tilstanden kjennetegnes av alvorlig inflammasjon og iskemisk nekrose i tynntarm eller tykktarm. Intestinal dysbiose, infeksjon og inflammasjon regnes som sentrale årsaksforhold (6) .
Kun et fåtall av studiene rapporterer data spesifikt for gruppen med lavest vekt (< 1 000 g)
Prematuritet er definert som fødsel før utgangen av svangerskapsuke 37, og ekstrem prematuritet som fødsel før svangerskapsuke 28 (8) . Premature nyfødte grupperes også etter fødselsvekt, i kategoriene lav (< 2 500 g), veldig lav (< 1 500 g) og ekstremt lav fødselsvekt (< 1 000 g). Forekomsten av nekrotiserende enterokolitt øker med lavere gestasjonsalder og lavere fødselsvekt (6) .
En rekke studier har undersøkt probiotikas evne til å forebygge nekrotiserende enterokolitt. I 2014 konkluderte en Cochrane-oversikt med signifikant reduksjon i forekomst av tilstanden hos premature som fikk profylaktisk probiotika. Dette førte til en sterk anbefaling om probiotikaprofylakse til premature (9) . I oversikten var det imidlertid ikke skilt mellom ulike vektgrupper av premature nyfødte eller mellom probiotiske bakteriestammer.
Manglende differensiering
Manglende differensiering
Mange randomiserte studier har undersøkt probiotika som profylakse mot nekrotiserende enterokolitt, men kun et fåtall av studiene rapporterer data spesifikt for gruppen med lavest vekt (< 1 000 g). En rekke systematiske oversikter og metaanalyser er også publisert, men også her har få skilt ut de minste barna som egen gruppe (6) .
Vi har funnet kun to oversikter som konkluderer med en signifikant reduksjon i forekomst hos ekstremt premature (10, 11) , hvorav den ene kun er basert på observasjonsstudier (10) , og den andre ikke oppga resultater for gruppen med vekt < 1 000 g (11) . Problemstillingen diskuteres i Cochranes nyeste gjennomgang, der en subgruppe-metaanalyse for nyfødte < 1 000 g ikke viste redusert forekomst av nekrotiserende enterokolitt (6) .
Retningslinjer
Retningslinjer
Det er problematisk at mange studier kun har sammenslåtte data for hele prematurpopulasjonen i stedet for å differensiere mellom vektgruppene. Studier som har differensiert mellom vektgruppene, har funnet evidens for effekt hos premature med lav og veldig lav fødselsvekt, men manglende datagrunnlag for effekt hos premature med ekstremt lav fødselsvekt (6, 12–14) . Premature med ekstremt lav fødselsvekt er også mest utsatt for potensielle skadevirkninger med alvorlige forløp, blant annet fordi de regnes som en immunkompromittert gruppe (12, 15) .
Samtidig er det kun til denne gruppen at norske metodebøker anbefaler profylaktisk probiotikabehandling (3) , og ved de fleste norske nyfødtintensivavdelinger gis profylaksen rutinemessig til premature med ekstremt lav fødselsvekt. Til sammenligning fraråder nå svenske retningslinjer (16) og American Academy of Pediatrics (17) profylaktisk probiotikabehandling til premature med ekstremt lav fødselsvekt.
Variasjon mellom bakteriestammer og studieland
Variasjon mellom bakteriestammer og studieland
En rekke probiotiske bakteriestammer er benyttet i studier, og de fleste metaanalyser oppgir effektestimater basert på sammenslåtte data. Det synes imidlertid å være enighet om at egenskapene ved probiotika er bakteriestammespesifikke (5, 18–20) . Man kan derfor spørre seg om det i det hele tatt er samme intervensjon som er studert i de forskjellige metaanalysene. Det er også funnet forskjeller i effekt mellom ulike land (21) , med best effekt i asiatiske populasjoner (22) . Årsakene til effektvariasjonen er ukjent, men hypoteser om variasjon i nyfødtes tarmmikrobiom (23) og immungenetikk (24) er foreslått. I lys av dette bør effekten av probiotiske stammer undersøkes også i norsk eller skandinavisk sammenheng før man kan fastslå en gevinst av rutinemessig bruk.
Til sammenligning fraråder nå svenske retningslinjer og American Academy of Pediatrics profylaktisk probiotikabehandling til premature med ekstremt lav fødselsvekt
En utfordring ved klinisk bruk av probiotika er at produktene klassifiseres som kosttilskudd og ikke som legemidler. Konsekvensen av dette er langt lavere produksjonskostnader, samtidig som kravene til kvalitetssikring, produktsikkerhet og dokumentasjon av effekt og bivirkninger som gjelder for legemidler, ikke stilles til kosttilskudd (4, 5, 25, 26) .
Presisering av retningslinjer
Presisering av retningslinjer
En generell forutsetning for å anbefale en forebyggende behandling til en pasientgruppe bør være at det foreligger god evidens for effekt og liten risiko for skadevirkning, og at anbefalingene er basert på et oppdatert kunnskapsgrunnlag. Det er vanskelig å se disse forutsetningene som oppfylte for probiotikaprofylakse mot nekrotiserende enterokolitt hos premature med ekstremt lav fødselsvekt.
Det er godt dokumentert at probiotika reduserer forekomsten av nekrotiserende enterokolitt, men kun hos premature med veldig lav eller høyere fødselsvekt (> 1 000 g). Kunnskapsgrunnlaget er derimot svært begrenset for premature med ekstremt lav fødselsvekt (< 1 000 g), som samtidig også er de mest sårbare for potensielle skadevirkninger (5, 15) . Norske retningslinjer anbefaler i dag probiotikaprofylakse kun til denne gruppen. En presisering og oppdatering av norske retningslinjer er ønskelig.