Artikkel
Langtidsbivirkninger av medisiner kan overses i randomiserte, kontrollerte legemiddelutprøvninger fordi oppfølgingstiden er for kort. Vi har lenge visst at protonpumpehemmere gir magekreft hos gnagere, og det er ingen åpenbar biologisk grunn til at dette skulle være annerledes hos menneske.
Når protonpumpen hemmes, synker H+-konsentrasjonen i ventrikkelen. Dette fører til gastrinfrigjøring. Gastrin er den viktigste regulatoren av surhetsgraden i magesekken. Den stimulerer syreproduksjonen indirekte ved å stimulere histaminfrigjøring fra ECL-cellen (enterochromaffin-like cells) (1) . Gastrin virker også inn på ECL-cellen ved å stimulere proliferasjon (2) . Dette er det biologiske grunnlaget for at langvarig hypergastrinemi også kan gi utvikling av svulster utgående fra gastrinets målcelle, ECL-cellen.
Midt i 1980-årene ble det rapportert at protonpumpehemmeren omeprazol ga svulster i ventrikkelen hos rotte (3) . Alle kliniske forsøk med denne meget effektive syrehemmeren ble dermed stoppet. Svulstene var lokalisert til den syreproduserende slimhinnen. Imidlertid kunne Nilo Havu i legemiddelfirmaet Astra vise at disse svulstene ikke var adenokarsinomer, som utgjør storparten av ventrikkelkrefttypene hos menneske, men nevroendokrine og utgående fra ECL-cellen (3) . Mekanismen ble forklart å være hypergastrinemi som følge av syrehemningen (3) . Det ble fra forskjellig hold hevdet at rotten var spesiell og at ECL-cellen ikke spilte noen rolle i svulstutvikling hos menneske. Hypergastrinemi alene ble sagt ikke å være tilstrekkelig til å gi svulstutvikling hos menneske – selv om det var vist hos rotte. Ved ECL-karsinoider ved atrofisk gastritt (4) ble det lagt vekt på gastritten som en faktor i tillegg til hypergastrinemien. Ved ECL-karsinoider hos pasienter med gastrinom sekundært til genfeil som disponerer for nevroendokrine svulster (MEN1) (5) , ble genfeilen vektlagt.
Godkjent til tross for kreft
Godkjent til tross for kreft
Protonpumpehemmere ble godkjent for klinisk bruk. Å godkjenne et preparat som hadde gitt malign svulst i målorganet hos forsøksdyr var brudd på tabu, og initialt ble midlene godkjent på meget streng indikasjon. I løpet av årene som har gått, er dette blitt løsnet på, og protonpumpehemmere kan nå forskrives mot en rekke sykdommer, inkludert dyspepsi. De er også godkjent for bruk hos ungdom og barn ned i spedbarnsalder.
I starten var det usikkerhet om klassifiseringen av svulstene hos rottene som ble eksponert for protonpumpehemmere. Svulster man først trodde var adenokarsinomer, hadde vist seg å være nevroendokrine svulster. Med bakgrunn i dette begynte vår forskningsgruppe å interessere seg for klassifiseringen av ventrikkelkreft hos menneske. Kunne det være slik at det også her var en feilklassifisering slik at svulster klassifisert som adenokarsinomer i realiteten var nevroendokrine karsinomer utgående fra ECL-cellen?
Hypergastrinemi gir kreft
Hypergastrinemi gir kreft
I løpet en periode på mer enn 20 år har vi kunnet vise at en betydelig del av ventrikkelcancerne hos menneske er nevroendokrine karsinomer (6, 7) , og vi har derfor hevdet at hypergastrinemi sekundært til medikamentell syrehemning på sikt måtte gi økt risiko for magekreft (8) . Det er nå publisert en artikkel som elegant viser at hypergastrinemi alene kan gi ventrikkelkreft også hos menneske (9) . Artikkelen omhandler ti søsken, hvorav fire er homozygote for mutasjon i et av genene som koder for protonpumpen. Disse fire har dermed vært uten magesyre og følgelig hypergastrinemiske fra fødselen av. Alle fire utviklet ventrikkelsvulster i en alder rundt 30 år. Tre av svulstene ble klassifisert som ECL-cellekarsinoider, den fjerde som adenokarsinom. Sistnevnte svulst var somatostatin- 2-reseptorpositiv og derfor sannsynligvis et nevroendokrint karsinom. Dette viser entydig at menneske, slik som gnagere, utvikler ECL-cellesvulster av variabel malignitetsgrad sekundært til hypergastrinemi alene.
Blind tiltro til evidensbasert medisin
Blind tiltro til evidensbasert medisin
Når vi tidligere har hevdet at det kunne være slik, er vi blitt neglisjert eller motarbeidet. Det kan sikkert være mange årsaker til dette, men jeg frykter at en viktig årsak er at biologisk forståelse er blitt erstattet med blind tiltro til evidensbasert medisin. Evidensbasert medisin som eneste kilde til kunnskap har også tidligere fått kritisk omtale i Tidsskriftet (10) . Dersom man baserer sin kliniske virksomhet kun på dette vil det gå årtier før man oppdager langtidsbivirkninger. Langtidseffekter vil derimot ofte kunne påvises i dyremodeller. Man bør huske på at rotte og menneske er mer enn 90 % genetisk identiske. I dag må man kunne vise at det man finner i forsøksdyr også gjelder hos menneske. Det burde være motsatt: Dersom man finner bivirkninger hos forsøksdyr, bør man bli pålagt å vise at dette ikke gjelder hos menneske.
En annen årsak til motstanden vi har møtt, kan være økonomi. Jeg vil i den sammenheng nevne en uttalelse fra han som lagde det første bøyelige skopet, norgesvennen Basil Hirschowitz: «You are fighting a product sold for 10 billion dollars a year, you have no chance». Jeg svarte: «In the long run biology will always beat economy».
Publisert først på nett.