Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati – sykdomsmekanismer, diagnostikk og behandling

Vegard Bruun Wyller; Silje Endresen Reme; Tom Eirik Mollnes

doi:10.4045/tidsskr.15.1180

Kronikk

Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati – sykdomsmekanismer, diagnostikk og behandling

Vegard Bruun Wyller, Silje Endresen Reme, Tom Eirik Mollnes

Se alle artikler

Vegard Bruun Wyller

Vegard Bruun Wyller (f. 1972) er spesialist i barnesykdommer og professor ved Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo, overlege ved Barne- og ungdomsklinikken, Akershus universitetssykehus og medisinsk redaktør i Tidsskriftet.

Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

Email: brwylle@online.no

Se alle artikler

Silje Endresen Reme

Silje Endresen Reme (f. 1980) er psykolog ved Avdeling for smertebehandling, Oslo universitetssykehus, og forskningsleder ved Uni Research Helse.

Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

Se alle artikler

Tom Eirik Mollnes

Tom Eirik Mollnes (f. 1956) er spesialist i immunologi og transfusjonsmedisin, forsker ved Nordlandssykehuset, Bodø, og professor II ved Universitetet i Tromsø, Universitetet i Oslo, og ved Senter for molekylær inflammasjonsforskning (SFF-CEMIR) ved Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet.

Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

Artikkel

Ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME) er det uavklarte underliggende sykdomsmekanismer og faglig uenighet om diagnosekriterier og behandlingsmetoder. Her gjennomgår vi forskningslitteraturen og kommenterer også debatten omkring tilstanden.

Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME) er en alminnelig – og alvorlig – tilstand karakterisert av gjennomgripende utmattelse (spesielt i etterkant av bagatellmessige anstrengelser) og kroniske smerter samt konsentrasjons- og hukommelsesproblemer (1).

Sykdomsmekanismer

Arv kan predisponere for kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (2). Det samme gjelder bestemte personlighetstrekk, som høy grad av perfeksjonisme (3). En langvarig infeksjon, for eksempel mononukleose, er en etablert utløsende faktor (4), men også kritiske livshendelser kan spille en rolle (5).

Vedlikeholdende faktorer omfatter endret kognitiv funksjon, spesielt endrede eksekutive funksjoner (6), økt sympatisk og redusert parasympatisk nerveaktivitet, noe som påvirker sirkulasjonsreguleringen (7, 8), samt svekket responsivitet i hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA-aksen) (9).

I en del studier er det også rapportert immunologiske endringer karakterisert av lett generell betennelse (økning av proinflammatoriske cytokiner) og svekket NK-cellefunksjon (10), men her er det motstridende funn. Ett problem er at sporadisk positive funn blir rapportert fordi de er originale og spennende, mens de etter en tid viser seg å være falskt positive grunnet publiseringsskjevhet.

Problemet er demonstrert i en nylig publisert oversiktsartikkel (11). Forfatterne gjennomgikk 38 artikler med totalt 77 immunologiske markører, hvorav mange var rapportert positive i enkeltstudier. Den eneste reprodusert positive markøren var TGF-β, de øvrige var negative i de aller fleste studiene. Hvorvidt TGF-β er en biomarkør for kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati gjenstår å vise. I flere av enkeltstudiene som oversiktsartikkelen var basert på, ble det anvendt biologisk materiale som ikke var optimalt innsamlet og brukt teknikker som i dag er foreldet.

Vi undersøkte et pasientmateriale for 27 cytokiner i plasma (TGF-β var ikke inkludert) ut fra hypotesen at pasientene hadde en lett generell betennelse (12). Det var ingen forskjell fra et sammenlignbart kontrollmateriale, verken ved hovedanalysen eller ved subgruppeanalyser. Våre negative funn ble publisert i et høyt rangert tidsskrift og bidrar dermed til å justere publiseringsskjevhetene.

Det er utviklet integrerte modeller der de empiriske funnene fra forskningen på kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati ikke ses som motsetningsfylte, men som ulike fasetter av et komplekst fenomen (13) – (15). Et utgangspunkt kan være pasientenes opplevelse av overveldende utmattelse.

Nevrobiologiske studier tilsier at utmattelse kan ha fellestrekk med smerte, både hva gjelder nevrologisk substrat (delvis overlappende nevrale nettverk) og evolusjonær funksjon. Der smerteopplevelse er en «alarm» om vevsskade, kan utmattelse være en «alarm» om for stort energiforbruk (16, 17). Aktivering av «utmattelsesalarmen» bringer individet til ro, men gir samtidig – i likhet med smerte – en stressrespons karakterisert av kognitive, nevroendokrine og immunologiske justeringer. Evolusjonen tilsier at begge «alarmene» må være plastiske, de må endres av læringsprosesser slik at vi ikke gjentar uhensiktsmessig atferd. «Alarmene» må også ha høy sensitivitet, de må aktiveres ved alle potensielt truende situasjoner. Prisen for denne evolusjonære tilpasningen vil imidlertid være høy risiko for «falsk alarm».

Det er plausibelt at det kan oppstå «falsk utmattelsesalarm» ved langvarig infeksjon. Initialt vil immunresponsen være direkte ansvarlig for utmattelsesfølelsen fordi proinflammatoriske cytokiner (som interleukin-1β) påvirker hjernen (18). Men jo lenger immunsvaret varer, desto større er risikoen for en assosiasjon til nøytrale stimuli ved klassisk betinging (19). Da vil «utmattelsesalarmen» og den tilhørende stressresponsen kunne opprettholdes selv om infeksjonen spontanhelbredes og immunreaksjonene normaliseres (20).

En vedvarende stressrespons kan i sin tur forklare mange vedlikeholdende faktorer ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (13). Stressresponser påvirker for eksempel kognitive funksjoner (21), de kjennetegnes av økt sympatisk og redusert parasympatisk nerveaktivitet (22) og kan over lang tid svekke responsiviteten i HPA-aksen (23) analogt til det som er påvist ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati. Dette vil i sin tur ha immunologiske konsekvenser: Både økt nivå av katekolaminer, redusert parasympatisk nerveaktivitet og svekket HPA-responsivitet fremmer betennelsesreaksjonen (24) – (26).

De empiriske funnene ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati kan altså henge sammen som vist i figur 1. Modellen harmonerer med den etablerte kunnskapen om behandlingsmetoder: Kognitiv atferdsterapi kan betraktes som en metode for «avlæring» av en «falsk utmattelsesalarm». Sympatikushemmeren klonidin normaliserer deler av stressresponsen ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati, men bedrer ikke symptomer eller funksjon – en nærliggende forklaring er at klonidin ikke påvirker selve «utmattelsesalarmen» (27).

Figur 1 Modell av sykdomsmekanismer ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME) — **Figur 1** Modell av sykdomsmekanismer ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME)

Vi mener denne modellen er den mest plausible for å forstå sykdomsmekanismene ved tilstanden, men mer forskning er nødvendig for å bekrefte eller avkrefte den. Én strategi kan være funksjonelle bildefremstillinger av sentralnervesystemet. Foreløpige resultater fra vår forskningsgruppe indikerer funksjonelle endringer i hjerneavsnitt som kontrollerer stressresponser.

Diagnostikk

Det finnes ingen biomarkører for kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati, diagnosen må derfor være basert på pasientens symptombeskrivelse. Det mest brukte kriteriesettet (fra 1994) krever langvarig (6 md.), uforklarlig og funksjonsnedsettende utmattelse, samtidig må minst fire av åtte bikriterier være oppfylt (28). Denne definisjonen var basert på en pragmatisk konsensus og er i ettertid blitt kritisert. Kravet om fire av åtte bikriterier har for eksempel ingen rasjonell begrunnelse og støttes ikke av empiriske valideringsstudier (29, 30).

Den videre utviklingen har gått i retning av dels mindre, dels mer detaljerte definisjoner. Eksempelvis krever de britiske NICE-kriteriene (31) langvarig utmattelse og ett tilleggssymptom, mens Canada-kriteriene (32) og de nær beslektede «internasjonale konsensuskriteriene» (33) har omfattende symptomkrav. Alt i alt er det lansert 20 forskjellige definisjoner, men ingen av dem er blitt grundig validert (34).

Basert på foreliggende dokumentasjon anbefaler vi en vid diagnostisk definisjon, i både vitenskapelig og klinisk sammenheng. Begrunnelsene er flere:

En vid definisjon muliggjør subgruppeanalyser basert på mer detaljerte kriteriesett, noe som bidrar til validering. Med en slik strategi har vi vist at Canada-kriteriene synes å mangle diskriminerende og prognostisk validitet (35)
De detaljerte definisjonene forutsetter en klar sammenheng mellom symptomer og underliggende sykdomsmekanismer. Empiriske funn indikerer imidlertid at denne forutsetningen ikke stemmer: Hos ungdommer med kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati er det for eksempel ingen sammenheng mellom symptomer som kunne indikere en betennelsesprosess (feberfølelse, ømme lymfeknuter osv.) og plasmamarkører for betennelse (12)
Personer med langvarig utmattelse trenger helsehjelp – en vid definisjon vil i klinisk sammenheng sikre at vi ikke «mister» hjelptrengende pasienter

Behandling

En systematisk oversikt fra 2006 konkluderte med at kognitiv atferdsterapi var den best dokumenterte behandlingen ved tilstanden (36). I ettertid er konklusjonen styrket gjennom flere store studier av voksne og ungdommer (37) – (40), og dokumentasjonsgrunnlaget omfatter nå flere tusen pasienter. Effektstørrelsen er imidlertid moderat, og dokumentasjonen for de sykeste pasientene er liten.

Kognitiv atferdsterapi kan gis både individuelt og i grupper (37). Hos ungdom kan internettbaserte konsultasjoner ha god effekt (39). Individuelt tilpasset aktivitetsøkning er en integrert del av terapien, men kan også ha positiv effekt alene (38, 40, 41). Det er ingen tegn til økt hyppighet av alvorlige bivirkninger etter disse behandlingsformene (38, 41, 42).

Med et mulig unntak for det immunmodulerende stoffet rintatolimod er det i en fersk systematisk oversikt ikke vist effekt av noen medikamentelle behandlingsformer ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati, det være seg immunglobuliner, hydrokortison, selektive serotoninreopptakshemmere eller antivirale midler (38). I Norge har behandling med rituksimab fått oppmerksomhet etter at en liten, placebokontrollert studie (30 pasienter) indikerte positiv effekt (43). Det var imidlertid ingen effekt på primærendepunktet, resultatene er så langt ikke blitt reprodusert og bivirkningsrisikoen er uavklart. Rapporterte bivirkninger av rituksimab i andre sammenhenger (som nøytropeni og infeksjoner) gir grunn til varsomhet (44).

Vi mener dokumentasjonsgrunnlaget for kognitiv atferdsterapi er så solid at alle pasienter med kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati bør få tilbud om slik behandling. De sykeste pasientene er ofte sengeliggende i mørke rom. Over lang tid kan dette ha alvorlige kroppslige og mentale konsekvenser (45, 46). Vi mener derfor at kognitiv atferdsterapi også må forsøkes hos denne undergruppen, selv om dokumentasjonsgrunnlaget er dårligere. Den minimale bivirkningsfaren tilsier at å unnlate å behandle de aller sykeste pasientene er mer risikofylt enn å gi slik behandling.

Debatten – dualisme og vitenskapelig abdikasjon

Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati er et yndet debattema (47, 48). En hyppig påstand er at tilstanden må forstås som en «biomedisinsk» sykdom og at «psykosomatiske forklaringer» – herunder studier som viser effekt av kognitiv atferdsterapi – ikke er troverdige. Innleggene er ofte følelsesladede og inneholder bestemte retoriske virkemidler, som forsøk på å svekke andres faglige troverdighet og meningsberettigelse. Debatten i mange andre land følger et tilsvarende mønster og kan få et preg som skremmer sentrale fagfolk fra offentlige ytringer (49).

Vi vil her peke på to sentrale kjennetegn ved debatten. For det første: Mange debattanter synes å mene at kroppslige og mentale prosesser er to atskilte størrelser – det forutsettes at en sykdom kan klassifiseres som enten «fysisk» eller «psykisk». Denne dualistiske forståelsen er langt på vei forkastet i moderne nevrobiologi (50) og lar seg også tilbakevise av tallrike empiriske observasjoner. Noen eksempler: Akutte mentale belastninger (som dødsfall i nær familie) kan forårsake stressbetinget kardiomyopati (51). Posttraumatisk stressforstyrrelse gir generell betennelsesaktivering (52). Langvarige mentale belastninger er forbundet med redusert NK-cellefunksjon (53).

Når det gjelder kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati har dette følgende viktige konsekvens: Funn av immunologiske endringer kan ikke falsifisere hypotesen om at nevrobiologiske prosesser har sentral patofysiologisk betydning, snarere tvert imot. Gitt tilstedeværelsen av en «utmattelsesalarm» ville det være oppsiktsvekkende om man ikke fant endrede immunresponser. Tilsvarende kan funn av aktivert mikroglia i hjernen hos pasienter med kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (54) ikke tas til inntekt for at sykdommen har en «biomedisinsk» årsak (48). Mikrogliaaktivering ses også ved sykdommer som karakteriseres som psykiske samt ved langvarig psykososialt stress (55). Ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati vil man altså forvente slik aktivering.

For det andre: Debatten følger ikke etablerte normer for faglige meningsutvekslinger. Alminnelig dokumentasjonskrav til behandlingsformer blir tilsidesatt, og det iverksettes mediekampanjer (56). Akademikere i vitenskapelige toppstillinger uttaler seg med skråsikkerhet om et fagområde de verken har klinisk eller vitenskapelig erfaring fra, samtidig som leseren ikke opplyses om interessekonflikter (47, 48). Dette innebærer en vitenskapelig abdikasjon. Dersom feltet kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati blir en slagmark for ulike oppfatninger – fremmet med retoriske virkemidler – har man gitt avkall på å finne vitenskapelige sannheter.

En engasjert og kritisk meningsutveksling inngår i den vitenskapelige prosessen og skal selvsagt ønskes velkommen, men den må følge etablerte spilleregler. Dette inkluderer en intensjon om faktisk å søke sannheten – ikke å vinne over sin motstander. Det er bare sannheten som kan hjelpe pasientene.

Publisert først på nett.

Litteratur

1.
Institute of Medicine. Beyond myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: Redefining an illness. Washington, D.C.: The National Academies Press, 2015.
2.
Albright F, Light K, Light A et al. Evidence for a heritable predisposition to Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol 2011; 11: 62. [PubMed] [CrossRef]
3.
Sirois FM, Molnar DS. Perfectionism and maladaptive coping styles in patients with chronic fatigue syndrome, irritable bowel syndrome and fibromyalgia/arthritis and in healthy controls. Psychother Psychosom 2014; 83: 384 – 5. [PubMed]
4.
Hickie I, Davenport T, Wakefield D et al. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ 2006; 333: 575 – 81. [PubMed] [CrossRef]
5.
Theorell T, Blomkvist V, Lindh G et al. Critical life events, infections, and symptoms during the year preceding chronic fatigue syndrome (CFS): an examination of CFS patients and subjects with a nonspecific life crisis. Psychosom Med 1999; 61: 304 – 10. [PubMed] [CrossRef]
6.
Sulheim D, Fagermoen E, Sivertsen ØS et al. Cognitive dysfunction in adolescents with chronic fatigue: a cross-sectional study. Arch Dis Child 2015; 100: 838 – 44. [PubMed] [CrossRef]
7.
Wyller VB, Barbieri R, Thaulow E et al. Enhanced vagal withdrawal during mild orthostatic stress in adolescents with chronic fatigue. Ann Noninvasive Electrocardiol 2008; 13: 67 – 73. [PubMed] [CrossRef]
8.
Wyller VB, Due R, Saul JP et al. Usefulness of an abnormal cardiovascular response during low-grade head-up tilt-test for discriminating adolescents with chronic fatigue from healthy controls. Am J Cardiol 2007; 99: 997 – 1001. [PubMed] [CrossRef]
9.
Papadopoulos AS, Cleare AJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysfunction in chronic fatigue syndrome. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 22 – 32. [PubMed] [CrossRef]
10.
Bansal AS, Bradley AS, Bishop KN et al. Chronic fatigue syndrome, the immune system and viral infection. Brain Behav Immun 2012; 26: 24 – 31. [PubMed] [CrossRef]
11.
Blundell S, Ray KK, Buckland M et al. Chronic fatigue syndrome and circulating cytokines: A systematic review. Brain Behav Immun 2015; 50: 186 – 95. [PubMed] [CrossRef]
12.
Wyller VB, Sørensen Ø, Sulheim D et al. Plasma cytokine expression in adolescent chronic fatigue syndrome. Brain Behav Immun 2015; 46: 80 – 6. [PubMed] [CrossRef]
13.
Wyller VB, Eriksen HR, Malterud K. Can sustained arousal explain the Chronic Fatigue Syndrome? Behav Brain Funct 2009; 5: 10. [PubMed] [CrossRef]
14.
Maloney EM, Boneva R, Nater UM et al. Chronic fatigue syndrome and high allostatic load: results from a population-based case-control study in Georgia. Psychosom Med 2009; 71: 549 – 56. [PubMed] [CrossRef]
15.
Nijs J, Meeus M, Van Oosterwijck J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in chronic fatigue syndrome. Eur J Clin Invest 2012; 42: 203 – 12. [PubMed] [CrossRef]
16.
Boksem MAS, Tops M. Mental fatigue: costs and benefits. Brain Res Brain Res Rev 2008; 59: 125 – 39. [PubMed] [CrossRef]
17.
Verguts T, Vassena E, Silvetti M. Adaptive effort investment in cognitive and physical tasks: a neurocomputational model. Front Behav Neurosci 2015; 9: 57. [PubMed] [CrossRef]
18.
Poon DC, Ho YS, Chiu K et al. Cytokines: how important are they in mediating sickness? Neurosci Biobehav Rev 2013; 37: 1 – 10. [PubMed] [CrossRef]
19.
Overmier JB. Sensitization, conditioning, and learning: can they help us understand somatization and disability? Scand J Psychol 2002; 43: 105 – 12. [PubMed] [CrossRef]
20.
Cameron B, Bharadwaj M, Burrows J et al. Prolonged illness after infectious mononucleosis is associated with altered immunity but not with increased viral load. J Infect Dis 2006; 193: 664 – 71. [PubMed] [CrossRef]
21.
Arnsten AFT, Li B-M. Neurobiology of executive functions: catecholamine influences on prefrontal cortical functions. Biol Psychiatry 2005; 57: 1377 – 84. [PubMed] [CrossRef]
22.
Lucini D, Di Fede G, Parati G et al. Impact of chronic psychosocial stress on autonomic cardiovascular regulation in otherwise healthy subjects. Hypertension 2005; 46: 1201 – 6. [PubMed] [CrossRef]
23.
Yehuda R, Giller EL, Southwick SM et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal dysfunction in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1991; 30: 1031 – 48. [PubMed] [CrossRef]
24.
Rohleder N. Acute and chronic stress induced changes in sensitivity of peripheral inflammatory pathways to the signals of multiple stress systems – 2011 Curt Richter Award Winner. Psychoneuroendocrinology 2012; 37: 307 – 16. [PubMed] [CrossRef]
25.
Sanders VM. The beta2-adrenergic receptor on T and B lymphocytes: do we understand it yet? Brain Behav Immun 2012; 26: 195 – 200. [PubMed] [CrossRef]
26.
Bower JE, Ganz PA, Irwin MR et al. Fatigue and gene expression in human leukocytes: increased NF-κB and decreased glucocorticoid signaling in breast cancer survivors with persistent fatigue. Brain Behav Immun 2011; 25: 147 – 50. [PubMed] [CrossRef]
27.
Sulheim D, Fagermoen E, Winger A et al. Disease mechanisms and clonidine treatment in adolescent chronic fatigue syndrome: a combined cross-sectional and randomized clinical trial. JAMA Pediatr 2014; 168: 351 – 60. [PubMed] [CrossRef]
28.
Fukuda K, Straus SE, Hickie I et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med 1994; 121: 953 – 9. [PubMed] [CrossRef]
29.
Nisenbaum R, Reyes M, Unger ER et al. Factor analysis of symptoms among subjects with unexplained chronic fatigue: what can we learn about chronic fatigue syndrome? J Psychosom Res 2004; 56: 171 – 8. [PubMed] [CrossRef]
30.
Sullivan PF, Pedersen NL, Jacks A et al. Chronic fatigue in a population sample: definitions and heterogeneity. Psychol Med 2005; 35: 1337 – 48. [PubMed] [CrossRef]
31.
Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy): Diagnosis and management of CFS/ME in adults and children. NICE clinical guideline 53. London: National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007.
32.
Carruthers BM, Jain AK, De Meirleir KL et al. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: clinical working case definition, diagnostic and treatment Protocols. J Chronic Fatigue Syndr 2003; 11: 7 – 11. [CrossRef]
33.
Carruthers BM, van de Sande MI, De Meirleir KL et al. Myalgic encephalomyelitis: International consensus criteria. J Intern Med 2011; 270: 327 – 38. [PubMed] [CrossRef]
34.
Brurberg KG, Fønhus MS, Larun L et al. Case definitions for chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME): a systematic review. BMJ Open 2014; 4: e003973. [PubMed] [CrossRef]
35.
Asprusten TT, Fagermoen E, Sulheim D et al. Study findings challenge the content validity of the Canadian Consensus Criteria for adolescent chronic fatigue syndrome. Acta Paediatr 2015; 104: 498 – 503. [PubMed] [CrossRef]
36.
Wyller VB, Bjørneklett A, Brubakk O et al. Diagnostisering og behandling av kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME). Rapport nr. 9/2006. Oslo: Kunnskapssenteret, 2006.
37.
Wiborg JF, van Bussel J, van Dijk A et al. Randomised controlled trial of cognitive behaviour therapy delivered in groups of patients with chronic fatigue syndrome. Psychother Psychosom 2015; 84: 368 – 76. [PubMed] [CrossRef]
38.
Smith ME, Haney E, McDonagh M et al. Treatment for myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: A systematic review for a National Institutes of Health Pathways to Prevention workshop. Ann Intern Med 2015; 162: 841 – 50. [PubMed] [CrossRef]
39.
Nijhof SL, Bleijenberg G, Uiterwaal CS et al. Effectiveness of internet-based cognitive behavioural treatment for adolescents with chronic fatigue syndrome (FITNET): a randomised controlled trial. Lancet 2012; 379: 1412 – 8. [PubMed] [CrossRef]
40.
White PD, Goldsmith KA, Johnson AL et al. Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): a randomised trial. Lancet 2011; 377: 823 – 36. [PubMed] [CrossRef]
41.
Larun L, Brurberg KG, Odgaard-Jensen J et al. Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2015; 2: CD003200. [PubMed]
42.
Dougall D, Johnson A, Goldsmith K et al. Adverse events and deterioration reported by participants in the PACE trial of therapies for chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res 2014; 77: 20 – 6. [PubMed] [CrossRef]
43.
Fluge Ø, Bruland O, Risa K et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome. A double-blind and placebo-controlled study. PLoS ONE 2011; 6: e26358. [PubMed] [CrossRef]
44.
Rashidi A, Oak E, Bartlett NL. Maintenance rituximab every 2 months is more toxic than every 3 months in patients with non-Hodgkin lymphoma. Blood 2015; 125: 3354 – 5. [PubMed] [CrossRef]
45.
Grainger M, Dilley C, Wood N et al. Osteoporosis among young adults with complex physical disabilities. Br J Nurs 2011; 20: 171 – 5. [PubMed] [CrossRef]
46.
Mason OJ, Brady F. The psychotomimetic effects of short-term sensory deprivation. J Nerv Ment Dis 2009; 197: 783 – 5. [PubMed] [CrossRef]
47.
Egeland T, Angelsen A, Haug R et al. Hva er egentlig myalgisk encefalopati? Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135: 1756 – 9. [PubMed]
48.
Angelsen A, Egeland T, Haug R, et al. De ME-syke fortjener seriøs forskning! Aftenposten 3.12.2014.
49.
Holgate ST, Komaroff AL, Mangan D et al. Chronic fatigue syndrome: understanding a complex illness. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 539 – 44. [PubMed] [CrossRef]
50.
Beauregard M. Mind does really matter: evidence from neuroimaging studies of emotional self-regulation, psychotherapy, and placebo effect. Prog Neurobiol 2007; 81: 218 – 36. [PubMed] [CrossRef]
51.
Eitel I, von Knobelsdorff-Brenkenhoff F, Bernhardt P et al. Clinical characteristics and cardiovascular magnetic resonance findings in stress (takotsubo) cardiomyopathy. JAMA 2011; 306: 277 – 86. [PubMed]
52.
Passos IC, Vasconcelos-Moreno MP, Costa LG et al. Inflammatory markers in post-traumatic stress disorder: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Lancet Psychiatry 2015; 2: 1002 – 12. [PubMed] [CrossRef]
53.
Segerstrøm SC, Miller GE. Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull 2004; 130: 601 – 30. [PubMed] [CrossRef]
54.
Nakatomi Y, Mizuno K, Ishii A et al. Neuroinflammation in patients with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: an ¹¹C-(R)-PK11195 PET study. J Nucl Med 2014; 55: 945 – 50. [PubMed] [CrossRef]
55.
Hinwood M, Morandini J, Day TA et al. Evidence that microglia mediate the neurobiological effects of chronic psychological stress on the medial prefrontal cortex. Cereb Cortex 2012; 22: 1442 – 54. [PubMed] [CrossRef]
56.
Grutle IF. Alt om ME-gjennombruddet. TV2 20.10.2011.

Kommentarer ( 4 )

Dette kommentarfeltet modereres, men kommentarer blir ikke redaksjonelt behandlet ut over å sikre at de følger retningslinjer for vårt kommentarfelt.

07.12.2015:

Fra to artikler i Tidsskriftet (1,2) kan det virke som om de vitenskapelige kontroversene rundt kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME) skyldes mangelfulle kriteriesett og utilstrekkelige data. Men dette er bare delvis riktig, og da hovedsakelig i avledet forstand. Dette fordi elefanten i rommet er mangelen på teoretisk forståelse av hva CFS/ME er. Derved lar kontroversene seg vanskelig løse, og dermed står forskerkollektivet overfor en tilsvarende situasjon som den dommer Potter Stewart sto overfor da han i 1964 skulle identifisere pornografiske handlinger. Hva pornografi er, kunne han ikke si, men han var likevel overbevist om at «I know it when I see it» (3).

Vegard Bruun Wyller og medarbeidere, som lenge har sett elefanten i rommet (2), har lansert en teori som søker å sammenfatte data i en enhetlig forklaringsmodell. CFS/ME beskrives som et resultat av predisponerende (gener, personlighet) og utløsende (infeksjoner, kritiske livshendelser) faktorer, og modellen evner med det å ta opp si seg immunologiske så vel som nevrologiske og endokrine aberrasjoner. Sentralt i modellen er det dessuten at mennesket evolusjonært sett er adaptert til å takle de utløsende faktorer, men at individer som utvikler CFS/ME utvikler en patologisk «vedvarende stressrespons».

Jeg har tidligere lansert en samsvarende modell (4,5), men har lagt vekt på at enkeltmenneskets adaptive potensiale er vel så mye ontogenetisk som fylogenetisk ervervet. Hendelser i tidlige barne- og ungdomsår setter spor i den utviklende organismens adaptive organer - inklusive de immunologiske, endokrine og sentralnervøse. Og disse sporene bidrar i sin tur til at hver enkelt utvikler ulike adaptive grenser. Kjennskap til hvilke typer hendelser tidlig i livet som disponerer for utvikling av enkeltindividets triggergrenser og dermed for en «vedvarende stressrespons», vil derfor være av betydning for forståelsen av CFS/ME.

Gitt en slik modell blir det forståelig at B-celle-deplesjon (6) og kognitiv terapi (2) begge vil kunne fungere som terapi for noen, men ikke alle pasienter - begge behandlingene gir effekter ved at de reformaterer kroppens ontogenetisk deriverte adaptive grenser.

Litteratur

1. Egeland T, Angelsen A, Haug R et al. Hva er egentlig myalgisk encefalopati? Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135: 1756 - 9.

2. Wyller VB, Reme SE, Mollnes TE. Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati - sykdomsmekanismer, diagnostikk og behandling. Tidsskr Nor Legeforen - Publisert først på nett 1. desember 2015.

3. https://en.wikipedia.org/wiki/I_know_it_when_I_see_it (7.12.2015).

4. Ulvestad E. Chronic fatigue syndrome defies the mind-body-schism of medicine: New perspectives on a multiple realisable developmental systems disorder. Med Health Care Philos 2008;11:285-92.

5. Ulvestad E. Psychoneuroimmunology: The experiential dimension. I: Qing Yan (ed.), Psychoneuroimmunology: Methods and Protocols. Methods Mol Biol 2012; 934:21-37.

6. Fluge Ø, Bruland O, Risa K et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome. A double-blind and placebo-controlled study. PLoS ONE 2011; 6: e26358.

18.12.2015:

Retorisk utmattelsessyndrom. Det er synd at debatten om kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati er så betent at en kronikk om sykdomsmekanismer, diagnostikk og behandling munner ut i en høystemt hyllest av sannheten som man tilsynelatende selv mener å ha et ganske godt grep om. Dette i motsetning til synsende meningsmotstandere som mangler kompetanse og etisk standard, og som farer med retorikk og «vitenskapelig abdikasjon» (1). Abdikasjon betyr å si fra seg embete eller verdighet, og brukes gjerne om monarker. Vi snakker med andre ord om knall og fall og retorikk på svært høyt nivå. Denne høyden er neppe et fjell av solid empirisk kunnskap, noe det ser ut til å være lite av ved denne gåtefulle tilstanden.

Jeg har ingenting imot Wyller og medarbeideres modell for forståelse av kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati, som integrerer psyke og soma. Et problem kan imidlertid være at en slik forklaringsmodell vanskelig lar seg teste som en vitenskapelig hypotese. Enten man finner eller ikke finner biologiske forandringer er det like forenlig med forklaringsmodellen.

Redaktør Are Brean skriver at skillet mellom «psykisk» og «fysisk» står i veien for en integrert forståelse av mennesket (2). Det kan man vanskelig være uenig i. Erfaringer som oppdagelsene av Helicobacter pylori ved magesår, NMDA-reseptorantistoffer ved autoimmun encefalitt og Borrelia burgdorferi ved nevroborreliose har imidlertid vist at rent fysiske forklaringer kan være til større nytte for pasienten. Disse erfaringene har også vist at vi må være åpne for stadig å endre vår virkelighetsforståelse, og at det kan være skummelt å forklare sykdommer vi ikke forstår med pasientens personlighet, som er en av boksene i Wyller og medarbeideres modell.

Påstanden om at det å ha slektninger med den aktuelle diagnosen er en interessekonflikt har nå blitt fremsatt flere ganger. Det forbauser meg at man ikke i større grad ønsker forskning og engasjement, også på tvers av egne hypoteser, velkommen i større grad. Det kan virke som om det er investert så mye faglig prestisje at sannheten, hva den måtte vise seg å være, bør søke asyl andre steder enn i Tidsskriftets spalter.

Litteratur

1. Wyller VB, Reme SE, Mollnes TE. Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalo-myelitis - pathophysiology, diagnosis and treatment. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135:2172 - 5.

2. Brean A. Bare psykisk. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135:2127

20.12.2015:

Takk til Wyller og medarbeidere for en klargjørende artikkel om et brennbart tema, CFS/ME (1). Det burde berolige både kritikere av denne forståelsen og pasientene, at det ikke påstås at CFS/ME skyldes psykisk lidelse. Jeg har fulgt disse pasientene ganske tett de siste 15 år ved forskjellige rehabiliteringsklinikker, de siste to år på heltid. I en periode hadde vi 18 pasienter i grupper hver sjette uke - og hadde ca. 1/2 års venteliste. Jeg har alltid undervist pasientene i den bio-psyko-sosiale forståelsesmodellen (2,3), og sier at ME kan forklares ut fra arv pluss det limbiske system pluss belastninger. Det er ikke påvist noe spesifikt ME-gen, men det limbiske system har trolig medfødte egenskaper særegent for det enkelte individ. At noen utvikler ME er uflaks og ikke psykisk betinget, men veien ut innbefatter både psykoedukasjon og omstrukturering. Det er min erfaring at kognitiv tilnærming kan hjelpe disse pasientene (4) - for kognitiv tilnærming og intervensjon kan forklare både inngangen og utgangen av problemene. Ved kognitiv tilnærming er det avgjørende med en ramme av empati og alliansebygging, og en metode som forklarer pasienten hva kognisjon betyr: bearbeiding av informasjon. Med "informasjon" i denne kontekst menes tanker, følelser og kroppslige symptomer. Denne "informasjonen" påvirker amygdala i det limbiske system slik til de grader at den kan bli "betent" (nevroinflammasjon) (5).

Så kan det tenkes at det kommer en pille, og forskning på biomedisinsk årsakssammenheng er ikke bortkastet. Men kognitiv tilnærming er uten bivirkninger og kan hjelpe selv om medikamentell terapi senere blir førstevalget. Jeg støtter forfatterne i at dersom fagpersoner aktivt fraråder kognitiv terapi gjør de ME-pasientene en bjørnetjeneste.

Litteratur

1. Wyller VB, Reme SE, Mollnes TE. Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalo-myelitis - pathophysiology, diagnosis and treatment. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135:2172 - 5.

2. Engel GL. The need for a new medical model: a challenge for biomedicine. Science 1977; 196: 129 - 36.

3. Meland E. Vi intervjuer George Engel: En inspirasjonskilde til humanisme i medisinen. Tidsskr Nor Lægeforen 1997; 117: 568 - 9.

4. Kinsella P. Cognitive Behavioural Therapy for Chronic Fatigue Syndrome: A Guide for Clinicians . London: Routledge 2007.

5. Nakatomi Y et al. Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: An ¹¹C-(R)-PK11195 PET Study. J Nucl Med. 2014 Jun;55(6):945-50.

22.12.2015:

Bruun Wyller og medarbeidere oppsummerer i Tidsskriftet sin forståelse av myalgisk encefalopati (ME) som en vedvarende stressrespons (1). Kronikken må forstås som en kommentar til Egeland og medarbeidere om ME hvor vi oppsummerer internasjonal status for sykdomsforståelsen (2). Den største synteserapporten som foreligger, fra Institute of Medicine i USA, slår klart fast at ME er en biomedisinsk sykdom (3). Det er denne rapporten Bruun Wyller og medarbeidere burde kommentere hvis de er uenig i konklusjonene våre, i stedet for å bruke flere avsnitt på å karakterisere andre deltagere i ME debatten. Rapporten kan sees som et oppgjør med bl.a. Bruun Wyllers syn på ME.

Bruun Wyllers gjennomgang av litteraturen er mangelfull. En ny studie av Horning og medarbeidere viser at cytokinprofilen endres over tid med sykdomsforløpet til ME-pasienter. (4). I Bruun Wyllers egen studie og den refererte meta-analysen er denne tidsfaktoren utelatt. En fersk studie viser at isolerte muskelceller fra ME pasienter responderer annerledes på fysisk stress enn friske kontroller, blant annet ved å ikke ta opp glukose (5). Nylig påviste Loebel og medarbeidere (6) forhøyede antistoffer i serum mot β-adrenerge og muskarin-kolinerge reseptorer hos ME pasienter. Og hvorfor ønsker Bruun Wyller å tone ned betydningen av den lovende Rituximab studien på Haukeland, som trekker i retning av at ME er en autoimmun sykdom?

Studiene om effekten av kognitiv adferdsterapi ved ME er lite overbevisende. PACE studien, som Bruun Wyller oftest refererer til, viser ikke at kognitiv adferdsterapi har bedre effekt enn andre behandlinger, inkludert aktivitetstilpasning. Ved for eksempel 6 min gangtest gir kognitiv adferdsterapi behandling en økning på 20 meter i forhold til aktivitetstilpasning, men fortsatt er pasientgruppen på et svært lavt funksjonsnivå (7). Det er i tillegg en rekke alvorlige metodiske svakheter med PACE studien. I tillegg rapporterer mange pasienter at de blir dårligere av kognitiv adferdsterapi.

Bruun Wyller og medarbeidere misliker at noen ”i vitenskapelige toppstillinger uttaler seg med skråsikkerhet om et fagområde de verken har klinisk eller vitenskapelig erfaring fra”. Jeg har engasjert meg for ME pasientene fordi jeg har sett hvor dårlig mange av dem behandles. Jeg har i flere år reist rundt i hele landet og besøkt mange av de sykeste pasientene hjemme eller på sykehjem. Mange av dem faller utenfor helsevesenets tilbud. Jeg har jevnlig deltatt på internasjonale ME kongresser de siste 20 årene.

Bruun Wyller og medarbeideres syn på ME representerer gårsdagens forståelse og er slik sett av liten interesse. Problemet er at denne forståelsen har bidratt til manglende utredning og dårlige og misforståtte behandlinger av svært syke pasienter.

Litteratur

1. Wyller VB, Reme SE, Mollnes TE. Kronisk utmattelsesyndrom/Myalgisk encepalopati-sykdomsmemanismer, diagnostikk og behandling. Tidsskr Nor Laegeforen. 2015;135(23-24):2172-2175

2. Egeland T, Angelsen A, Haug R, Henriksen JO, Lea TE, Saugstad OD. Hva er egentlig Myaligisk encepalopati? Tidsskr Nor Laegeforen. 2015;135:1756-1759

3. Committee on the Diagnostic Criteria for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome, Board on the Health of Select Populations, Institute of Medicine. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness. Washington (DC): National Academies Press (US); 2015 Feb 10. http://iom.edu/~/media/Files/Report% 20Files/2015/MECFS/MECFS_ReportBrief.pdf (2.9. 2015).

4. Hornig M, Montoya JG, Klimas NG et al. Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv 2015; 1: e1400121.

5. Brown AE, Jones DE, Walker M et al. Abnormalities of AMPK Activation and glucose uptake in cultured skeletal muscle cells from individuals with chronic fatigue syndrome. Plos One 2015; 19; e0122982.

6. Loebel M, Grabowski P, Heidecke H, Bauer S, Hanitsch LG, Wittke K, et al. Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. 2015: S0889-1591(15)30020-9.

7. White PD, Goldsmith KA, Johnson AL et al. Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): a randomised trial. Lancet 2011; 377: 823 – 36

Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Publisert: 15. desember 2015

Tidsskr Nor Legeforen 15. desember 2015

doi:

10.4045/tidsskr.15.1180

Mottatt 4.11. 2015, første revisjon innsendt 16.11. 2015, godkjent 18.11. 2015. En av forfatterne er redaktør i Tidsskriftet. Manuskriptet er derfor behandlet eksternt av setteredaktør Pål Gulbrandsen.

135

:

2172-5

Publisert: 15. desember 2015

Tidsskr Nor Legeforen 2015

135

:

2172-5

doi: 10.4045/tidsskr.15.1180

Mottatt 4.11. 2015, første revisjon innsendt 16.11. 2015, godkjent 18.11. 2015. En av forfatterne er redaktør i Tidsskriftet. Manuskriptet er derfor behandlet eksternt av setteredaktør Pål Gulbrandsen.

PDF

Skriv ut

Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati – sykdomsmekanismer, diagnostikk og behandling

Sykdomsmekanismer

Diagnostikk

Behandling

Debatten – dualisme og vitenskapelig abdikasjon

RE: Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati - sykdo

RE: Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati - sykdo

RE: Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati - sykdo

RE: Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalopati - sykdo

Anbefalte artikler