Artikkel
Det klassiske antihistaminet alimemazin har mange farmakologiske effekter, inklusive sedasjon. Det brukes relativt hyppig som sovemiddel, også hos små barn. Alimemazin kan gi alvorlige bivirkninger, og dokumentasjonen for bruk som sovemiddel er mangelfull. Dette tilsier at bruken bør begrenses.
I 1930-årene oppdaget forskere at anilinfargestoffderivater av fentiazintype hadde histaminblokkerende og sedative effekter. Det første anvendbare legemidlet med antihistaminaktivitet var difenhydramin, som ble introdusert i 1950. Arbeid med fentiazinene resulterte det påfølgende tiåret blant annet i oppdagelsen av det første antidopaminerge antipsykotiske legemidlet, klorpromazin, og det klassiske antihistaminet alimemazin (også kalt trimeprazin og metylpromazin) (Vallergan) (1) . Den felles kjemiske opprinnelsen til disse midlene gjenspeiler seg i det farmakologiske effektpanorama; medikamentene har effekt på mange typer nevrotransmisjonsbaner (tab 1).
Tabell 1
Effekter av alimemazin
Effekt
Virkningsmekanisme
Betydning
Sedasjon
Blokade av H1-reseptorer (blokade av kolinerge reseptorer)
Bruk som sovemiddel og som premedikasjon
Kvalmehemming
Blokade av H1-reseptorer
Bruk som antiemetikum
Blokade av kolinerge reseptorer
Blokade av D2-reseptorer
Antidopaminerg
Blokade av D2-reseptorer
Antipsykotisk effekt, ekstrapyramidale bivirkninger
Antikolinerg
Blokade av kolinerge reseptorer
Antiparkinsonismeeffekter, karakteristiske bivirkninger
Antiadrenerg
Blokade av alfaadrenerge reseptorer
Ortostatiske bivirkninger
Lokalanestetisk
Blokade av natriumkanaler
Potens som lidokain?
Det er registrert 11 forskjellige antihistaminer til systemisk bruk i Norge. De nyere såkalte annen- og tredjegenerasjonsmidlene er tidligere omtalt i Tidsskriftet (2) . De fem gjenværende førstegenerasjonsantihistaminene har varierende indikasjonsområder (tab 2), noe som antakelig har historiske årsaker. Det mest solgte midlet er nå alimemazin (fig 1), som også er det som brukes mest av barn (fig 2). I denne artikkelen diskuteres anvendelsen av alimemazin som sovemiddel, med hovedvekt på bruk hos barn.
Tabell 2
Førstegenerasjonsantihistaminer som markedsføres i Norge, angitt med hovedindikasjoner slik det fremgår i Felleskatalogen
Generisk navn
Salgsnavn
Indikasjoner
Alimemazin
Vallergan
Søvnforstyrrelser (barn og voksne), kløe, premedikasjon (barn)
Prometazin
Phenergan
Allergi, anafylaksi, anestetisk adjuvans, kvalme/oppkast
Deksklorfeniramin
Phenamin
Allergi, anafylaksi, kløe
Polaramin
Syklizin
Marzine
Kvalme/oppkast, svimmelhet, Ménières sykdom
Meklozin
Peremesin
Kvalme/oppkast, Ménières sykdom
Postafen
Farmakokinetikk
Farmakokinetikk
Alimemazin er tilgjengelig som mikstur (5 mg/ml) eller som tabletter (10 mg). Det finnes lite informasjon om midlets farmakokinetikk. Maksimal virkning inntrer etter 2 – 4 timer, og halveringstiden er lang og variabel (4 – 18 timer). Alimemazin har et stort tilsynelatende distribusjonsvolum, er høygradig proteinbundet og kan gjenfinnes i relativt høye konsentrasjoner i sentralnervesystemet (3, 4) .
Hypnotisk effekt
Hypnotisk effekt
En eldre åpen pilotstudie og en placebokontrollert overkrysningsstudie med henholdsvis 75 og 30 norske pasienter viste at alimemazin 20 mg om kvelden var virksomt (5) . Utover dette har vi ikke funnet randomiserte, kontrollerte studier med alimemazin ved søvnforstyrrelser hos voksne. Definert døgndose er 30 mg, og i Felleskatalogen angis identiske doseringsanbefalinger for voksne og barn. Hos voksne vil 20 mg alimemazin kunne gi residualeffekter, med tretthet og nedsatt velbefinnende dagen etter inntak (6) .
Fire randomiserte, kontrollerte studier av midlets virkning på søvnforstyrrelser hos barn viser at det er variable og forbigående effekter (7) . En dobbeltblindet overkrysningsstudie, publisert i 1985, viste at 30 mg eller 60 mg alimemazin hadde en statistisk signifikant, men klinisk moderat effekt på søvnen hos 22 barn i alderen 1 – 2 år (8) . En studie med 20 barn i alderen 1 – 3 år konkluderte med at store doser (45 mg eller 90 mg) alimemazin kunne ha effekt i korttidsterapi, men ikke hadde varige effekter på søvnmønsteret (9) . I en tredje studie med 12 barn (6 – 27 måneder) evaluerte man alimemazin i doser på 15 mg eller 30 mg i et dobbeltblindet overkrysningsforsøk mot placebo. Her oppnådde bare to av deltakerne god søvn under aktiv behandling, og det ble konkludert med at alimemazin ikke var å anbefale som sovemiddel til barn (10) . I en studie hvor råd om å overhøre nattlig gråting ble gitt sammen med placebo eller alimemazin over en tidagersperiode, sovnet barna som fikk alimemazin raskere, men ingen forskjeller ble observert 18 måneder etter endt behandling. I alimemazingruppen observerte man betydelige «rebound»-effekter etter at medikamentet ble seponert (11) .
Alle de siterte undersøkelsene er korttidsstudier med behandlingsperioder på maksimalt 2 – 4 uker. Dette er likevel relevant, fordi medikamentet ofte brukes i korte perioder for å indusere normal døgnrytme.
Det finnes flere studier som viser at alimemazin er effektivt brukt til våken sedasjon og som premedikasjon (12) . Disse indikasjonene er lite relevante for norske forhold, og det finnes for begge indikasjoner godt dokumenterte og utprøvde alternativer.
Bivirkninger
Bivirkninger
De viktigste bivirkninger av alimemazin skyldes antihistamninerge og antikolinerge effekter. Døsighet, hodepine og svimmelhet er vanlig (> 1/100), antikolinerge effekter som obstipasjon, urinretensjon og akkomodasjonsforstyrrelser angis å opptre med en frekvens på 1/100 – 1/1 000, mens ekstrapyramidale effekter som parkinsonisme, akutt dystoni og tardiv dyskinesi, malignt nevroleptikasyndom, blodtrykksfall og takykardi, hematopoetiske effekter og effekter på synsfunksjonen angis som sjeldne (< 1/1 000) bivirkninger (13) .
Toksisitet
Toksisitet
Det er rapportert minst 13 tilfeller med letale overdoser av alimemazin, med blodkonsentrasjoner i størrelsesorden 10 – 50 ganger maksimale konsentrasjoner etter terapeutiske doser (3) . Det finnes også flere rapporter om alvorlige, og i noen tilfeller letale, komplikasjoner etter bruk av alimemazin i terapeutiske doser (i størrelsesorden 3 mg/kg) hos barn. Kasuistikkene beskriver hypotensjon/bradykardi (14) , respirasjonsdepresjon (15, 16) , uspesifiserte krampeanfall (17) , malignt nevroleptikasyndrom (18) og malign hypertermi (19) . I noen eldre artikler er det antydet en assosiasjon mellom bruk av fentiaziner, i første rekke alimemazin og prometazin, og plutselig uventet spedbarnsdød (20, 21) .
Farmakoepidemiologi
Farmakoepidemiologi
Tall fra nasjonalt reseptbasert legemiddelregister viser at det i 2006 ble utskrevet 552 000 definerte døgndoser til 52 000 personer i Norge. Alders- og kjønnsfordelingen blant mottakerne av reseptene er vist i figur 2. Alimemazin forskrives hyppig til personer i aldersgruppen 50 – 69 år, men brukes mest hos ett- og toåringer. Ca. 75 % av dem under tre år fikk kun én resept med 150 ml mikstur (5 mg/ml) alimemazin. Antallet forskrevne resepter og utlevert mengde økte jevnt til noe over det dobbelte i de eldste aldersgruppene.
Bør alimemazin brukes?
Bør alimemazin brukes?
Søvnproblemer er vanlig forekommende og en hyppig årsak til at småbarnsforeldre søker profesjonell hjelp. I noen tilfeller er problemet alvorlig. Det er rapportert en sammenheng mellom søvnproblemer hos barn og psykiske plager hos foreldrene, bl.a. i form av depresjon (22) . Barns søvnproblemer vil i de aller fleste tilfeller gå over av seg selv, men dette kan ta lang tid. Det er vist at atferdsmessige tiltak har god effekt (7) . Legemiddelutprøvninger gjøres sjelden med barn, og i så måte er alimemazin et unntak. De foreliggende studiene viser at effekten i beste fall er liten, forbigående og assosiert med «rebound»-fenomener ved seponering. Likevel registrerer vi en omfattende bruk av medikamentet her i landet. Det er grunn til å tro at dette er et relativt særnorsk fenomen (23) . Medikamentets vidtfavnende effektpanorama er problematisk. Halveringstiden er dessuten lang og variabel, noe som kan forventes å gi residualeffekter i et omfang som kan være vanskelig å forutsi.
Farmakoterapi ved en vanlig forekommende, ofte ufarlig og forbigående tilstand som søvnrelaterte vansker hos barn er i utgangspunktet ikke tilrådelig, og man bør i alle fall forutsette at legemidlene som brukes er trygge og effektive. Alimemazin oppfyller ikke disse kravene.
Oppgitte interessekonflikter:
Ingen