Ulcerøs kolitt
Årsaken til ulcerøs kolitt er ukjent, men synes å være avhengig av en interaksjon mellom genetiske og miljømessige faktorer. Man har lenge vært på leting etter en bakterie som kunne forårsake sykdommen på liknende måte som Helicobacter pylori gir magesår, men foreløpig med negativt resultat. En teori går ut på at det er toksisk hydrogensulfidgass produsert av sulfatreduserende bakterier som initierer tarmskaden (9).
Desulfovibrio er de dominerende sulfatreduserende bakteriene i tarmen hos menneske. Disse anaerobe bakeriene er i betydelig grad resistente mot antibiotika, de vokser sent og er avhengige av andre tarmbakterier for riktige vekstbetingelser. De er derfor vanskelige å dyrke in vitro (9). Nyere studier med polymerasekjedereaksjon (PCR)-teknikk viser at de er til stede på rectumslimhinnen hos både unge og gamle, friske og syke (10). Resultatene tyder på at det ikke kun er arten og mengden bakterier som er av betydning. Mengden reaksjonsprodukt (hydrogensulfid) kan like gjerne være et resultat av substrattilgangen (sulfatholdig kost) og effektiviteten av detoksifiseringsmekanismene.
Fermentering av karbohydrater i colon fører til korte fettsyrer som er essensielle for colonepitelets metabolisme og vedlikehold av slimhinnebarrieren. Det er beregnet at colonepitelet får om lag 70 % av sin energi fra disse fettsyrene – dette i motsetning til epitelet i tynntarmen som får sin energi først og fremst fra glukose og glutamin. Roediger og medarbeidere var de første som viste at smørsyreoksidasjonen var redusert hos pasienter med ulcerøs kolitt (11). Denne forstyrrelsen i betaoksidasjonen er primær og finnes i slimhinnen før kolitt utvikles. Lokal instillasjon av spesifikke hemmere av betaoksidasjonen fører til kolitt hos forsøksdyr, og virkningen av smørsyreklyster hos pasienter har vært moderat effektiv.
In vitro-studier tyder på at den reduserte betaoksidasjonen av smørsyre i colonslimhinnen kan være en toksisk effekt av sulfidgass. Den toksiske effekten kunne reverseres med glukose, men ikke med smørsyre, forenlig med at sulfid har skadet oksidasjonsenzymene (12). Andre har funnet normal sulfidkonsentrasjon i feces ved ulcerøs kolitt og mener at konsentrasjonen alene ikke kan forklare den defekte smørsyremetabolismen i colonepitelet hos disse pasientene (13).
Hydrogensulfid ødelegger den tredimensjonale strukturen av (denaturerer) svovelholdige proteiner og sulfaterte slimsubstanser ved å splitte disulfidbindinger, binde seg til frie sulfhydrylgrupper og forbruke sulfat. Det beskyttende slimlaget blir mindre seigt og barrierefunksjonen svekkes. Flere bakterier adhererer til slimhinnen og slimlaget fordøyes lettere av bakterienes slimspaltende enzymer. At colonslimhinnen på denne måten ikke lenger greier å holde den fekale floraen tilbake, kan være en fundamental forstyrrelse ved inflammatorisk tarmsykdom (1). For å beskytte seg mot giftvirkningene av sulfidgassen, har kroppen utviklet forskjellige detoksifiseringsmekanismer. En mekanisme er fjerning av hydrogensulfid ved metylering av hydrogensulfid ved hjelp av metyldonoren s-adenosylmetionin (SAM) til mindre toksiske metabolitter som metanetiol og dimetylsulfid. Reaksjonen katalyseres av ensymet tiolmetyltransferase. In vitro-studier tyder på at den toksiske effekten av sulfid effektivt reverseres med metionin (11). Metionin er forløperen til SAM og dannes av homocystein ved hjelp av vitamin B12 og folsyre.
SAM er et naturlig forekommende molekyl i mange vev og vevsvæsker og virker som metyldonor i en rekke metyleringsreaksjoner av nukeinsyrer, fosfolipider, proteiner og katekolaminer katalysert av tiolmetyltransferase. Aktiviteten av dette enzymet er høy i colonepitel, både hos friske og pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. I en ny dansk studie fant man imidlertid at pasienter med ulcerøs kolitt hadde reduserte konsentrasjoner av SAM i blodet når sykdommen var aktiv (14).
In vitro hemmes sulfidproduksjonen i feces ved tilsetning av 5-aminosalisylsyre (15) eller vismutsubnitrat (16). Den terapeutiske effekten av disse medikamentene ved ulcerøs kolitt kan derfor skyldes deres effekt på metabolismen av tarmgass, og høy hydrogensulfidproduksjon hos pasienter som spiser mye rødt kjøtt og protein kan påskynde residiv (17).