Diskusjon
Selv om våre to pasienter antakelig representerer unntak, illustrerer begge historiene at det ikke alltid oppnås tilstrekkelig suppresjon av leydigcellens funksjon ved bruk av leuprorelin hos pasienter med prostatakreft, verken i den initiale fasen eller under langtidsbruk. Dette er i overensstemmelse med tidligere observasjoner (3, 10). Avhengig av hvordan man definerer tilstrekkelig androgendeprivasjon basert på nivå av serum-testosteron, oppnår 3 – 12 % av pasientene ikke tilsiktet effekt av leuprorelinsprøyter gitt med tremånedersintervaller. Dette har vært kjent lenge når det gjelder enmånedssprøytene av medikamentet (4). Man har derfor i enkelte tilfeller måttet gi dobbelt dose av leuprorelin eller gjøre kirurgisk kastrasjon.
Det har ikke vært mulig å identifisere årsakene til manglende androgensuppresjon hos de enkelte pasienter, og det foreligger ikke relevante farmakokinetiske studier hos de få der det er manglende suppresjon ved bruk av leuprorelin. Vi kan ikke utelukke at våre to pasienter midlertidig har hatt serum-testosteronverdier på kastrasjonsnivå, men at effekten av depotinjeksjonen ikke har vart lenge nok. Etter flere konferanser med pasientenes sykehusleger og fastleger er vi imidlertid sikre på at pasientene har fått korrekt dosering av leuprorelin. Andre forklaringsmuligheter er interaksjoner med andre medikamenter eller individuelle biologiske variasjoner i hypofyse-testis-aksen. Overvekt og ung alder har også vært diskutert som mulige årsaker til redusert effekt av leuprorelin (10). Vi har ikke nøyaktig vekt på våre pasienter, men de så ikke spesielt overvektige ut under de polikliniske konsultasjoner.
I det uroonkologiske miljø diskuteres det om pasienter med prostatakreft absolutt kontinuerlig må holdes på serum-testosteronverdier tilsvarende nivået etter kastrasjon. Erfaringene med antiandrogen monoterapi tilsier at delvis hemming av cellens testosteronopptak kan gi tilstrekkelig klinisk effekt i lange perioder hos pasienter med ikke-metastaserende sykdom, selv om serum-testosteronnivået er i normalområdet (11). I metaanalyser er det heller ikke påvist at såkalt maksimal androgen blokade statistisk sett er mer effektivt enn medikamentell eller kirurgisk kastrasjon alene (12). Valg av en LH-RH-analog i behandling av prostatakreft har som målsetting å oppnå et serum-testosteronnivå som gir effektiv veksthemming av de maligne cellene. Våre tidligere kliniske resultater (13) tyder på at dette kan oppnås med en serum-testosteronverdi ≤2,8 nmol/l. Dette er imidlertid en noe høyere verdi enn det som vanligvis ses etter kirurgisk kastrasjon (≤1,7 nmol/l).
De publiserte data (3, 7) og observasjonene hos våre to pasienter tilsier at man bør kontrollere pasientenes serum-testosteronnivå senest 12 uker etter start av behandling med en LH-RH-analog gitt med tre måneders mellomrom. Helst bør en slik test utføres allerede etter 4 – 6 uker, for å sikre at tilstrekkelig androgensuppresjon er oppnådd. Kontroller av serum-testosteronnivået bør også gjøres flere ganger under langtidsbehandling, spesielt hvis det ikke oppnås klinisk effekt. Serum-testosteronnivået bør alltid analyseres før en pasient skal starte behandling for hormonresistent prostatakreft. Nødvendigheten av serum-testosteronkontroller gjelder alle LH-RH-preparater, men i særlig grad leuprorelin. Disse anbefalingene er i tråd med anvisningene i Felleskatalogen 2004 for Enanton (Orion). Der heter det at serum-testosteronnivå «kan følges som mål på behandlingsrespons». Liknende anbefalinger er ikke nedfelt i Felleskatalogen når det gjelder de to andre LH-RH-analogene som er registrert i Norge.
Etter anbudsrunde og statlig rabattavtale er Procren Depot 11,25 mg 8 % billigere enn Zoladex Depot 10,8 mg. I tillegg har Procren Depot 11,25 mg fordelen av å være tilgjengelig som væske i en ferdig blandet sprøyte som teknisk er lettere å sette enn tilfellet er med det solide implantatet av Zoladex Depot 10,8 mg. Disse to preparater synes imidlertid ikke å være likeverdige hos alle pasienter, og det er et åpent spørsmål om de nevnte fordeler av Procren Depot oppveier de medisinske ulemper forbundet med leuprorelin, noe som våre to pasienthistorier er eksempler på. Nødvendigheten av flere kontroller av serum-testosteronnivået under behandling med leuprorelin bør vurderes når økonomiske betraktninger gjøres gjeldende ved valg av gonadotropinanalog.
Våre observasjoner av de to pasientene har sammen med publiserte data (3, 7) ført til følgende retningslinjer ved Radiumhospitalet:
Goserelin er førstevalg hos pasienter med prostatakreft som i rutinebehandling starter med LH-RH-analoger.
Pasienter som innlegges i Radiumhospitalet mens de bruker leuprorelin, fortsetter med dette preparatet såfremt serum-testosteronnivået ligger i området som svarer til kastrasjon.
Alle pasienter som henvises til Radiumhospitalet pga. hormonresistent prostatakreft, får målt serum-testosteronnivå. Hvis nivået ikke svarer til kastrasjon, diskuteres skifte av LH-RH-preparatet, ev. kirurgisk kastrasjon eller tilleggsbruk av orale antiandrogener.