Publiserte randomiserte studier
I den såkalte MUSTIC-multisenterstudien (Multicite Stimulation In Cardiomyopathies), som er en enkeltblindet randomisert studie av den kliniske effekt av kardial resynkroniseringsbehandling (4), ble pasientene randomisert til enten aktiv resynkroniseringsbehandling eller inaktiv pacing i tre måneder. Deretter ble inaktivgruppens pacemakere programmert til aktiv pacing og aktivgruppens pacemakere programmert til inaktiv pacing i tre nye måneder. Resynkroniseringsbehandlingen kom i tillegg til optimal medikamentell behandling, men bare 28 % av pasientene fikk betablokker. 48 pasienter (gjennomsnittsalder 63 år) fullførte begge fasene i studien. Den gjennomsnittlige distansen pasientene gikk på seks minutter i korridoren, var 23 % lengre ved aktiv pacing (399 ± 100 m versus 326 ± 134 m, p < 0,001), vurderingen av livskvalitet forbedret seg med 32 % (p < 0,001), det maksimale surstoffopptak under tredemølletest økte med 8 % (15 ± 4,9 ml/kg/min til 16,2 ± 4,7 ml/kg/min p < 0,03) og antall innleggelser i sykehus ble redusert med to tredeler (tre versus ni, p < 0,05). Aktiv pacing ble foretrukket av 85 % av pasientene (p < 0,001). Dødeligheten var 7,5 % (fem av 67 pasienter) i løpet av oppfølgingstiden, som var gjennomsnittlig 7,5 måneder. Behandlingen forbedret anstrengelseskapasiteten og livskvaliteten betydelig hos disse pasientene med kronisk alvorlig hjertesvikt og intraventrikulær ledningsforstyrrelse.
MIRACLE-multisenterstudien (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation) var en dobbeltblind studie for å evaluere den kliniske effekten av kardial resynkroniseringsbehandling (5). 453 pasienter med alvorlig hjertesvikt ble randomisert til enten kardial resynkroniseringsbehandling (228 pasienter) eller en kontrollgruppe (225 pasienter) med implantert biventrikulær pacemaker som var avslått. Resynkroniseringsbehandlingen kom i tillegg til optimal medikamentell behandling, inkludert betablokker, hos 55 – 62 % av pasientene. Observasjonstiden var seks måneder. De primære endepunkter var NYHA-funksjonsklasse, livskvalitetsbedømmelse og gangdistanse ved seks minutters gange i korridoren. Behandlingsgruppen forbedret sin mediane seks minutters gangdistanse med 39 m, versus 10 m for kontrollgruppen (p < 0,01). NYHA-funksjonsklasse bedret seg hos 68 % i behandlingsgruppen, versus 38 % i kontrollgruppen. I behandlingsgruppen hadde altså 30 % uforandret funksjonsklasse. Livskvalitetsvurderingen viste bedring, med 18 poengs reduksjon i behandlingsgruppen, mot bare 9 poengs reduksjon i kontrollgruppen (p < 0,001). Den absolutte mediane endringen av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon var + 4,6 % i behandlingsgruppen versus – 0,2 % i kontrollgruppen (p < 0,001). I kontrollgruppen ble 34 pasienter (15 %) innlagt i sykehus pga. forverring av hjertesvikten, det var totalt 363 dagers opphold i løpet av de seks månedene randomiseringen varte. I behandlingsgruppen måtte 18 pasienter (8 %) innlegges pga. hjertesvikt i toalt 83 dager. Det var 77 % færre sykehusdager i behandlingsgruppen enn i kontrollgruppen i løpet av seks måneders oppfølging.
Implantasjon av biventrikulær pacemaker er assosiert med høyere risiko enn implantasjon av konvensjonell pacemaker, selv om implantasjonene har vært foretatt ved spesialavdelinger og av et begrenset antall leger med særlig stor erfaring og kompetanse i slik invasiv behandling. I MIRACLE-studien greide man ikke å plassere ledningen i koronarvenen hos 8 % av pasientene, og 6 % fikk disseksjon eller perforasjon av sinus coronarius. Selv om disse hendelsene som regel ikke fører til alvorlige komplikasjoner, må man regne med hjertestans, hemoperikard eller totalblokk hos noen få pasienter. Tilgang til hjertekirurgi som øyeblikkelig hjelp vil være en trygghet ved pacemakerimplantasjonen. Ledningen til koronarvenen kan også dislosere etter lang tid, dette skjedde hos 6 % i studien. Man må derfor være forberedt på vanskelige reoperasjoner for ledningsdislokasjon. Når alle årsaker til teknisk svikt summeres, var det 8 % av pasientene i studien som ble rammet – man greide ikke å etablere eller vedlikeholde kardial resynkroniseringsbehandling i studieperioden på seks måneder.
De preliminære resultatene av COMPANION-multisenterstudien (Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Chronic Heart Failure) ble presentert i mars 2003. Den inkluderte pasienter med alvorlig hjertesvikt og grenblokk. De ble randomisert i tre grupper som enten fikk optimal medikamentell behandling, optimal medikamentell behandling pluss kardial resynkroniseringsbehandling eller optimal medikamentell behandling pluss kombinert resynkroniserende pacemakerdefibrillator. Disse pasientene hadde ingen takyarytmiindikasjon for defibrillator, slik at denne ble gitt som primærprofylakse mot alvorlige livstruende ventrikulære takyarytmier. Det primære endepunkt var tid til død eller sykehusinnleggelse. Pasientene hadde alvorlig hjertesvikt, ejeksjonsfraksjon <= 35 % og QRS-bredde >= 120 ms. De skulle ha vært i sykehus for hjertesvikt i løpet av siste 12 måneder, men ikke siste måneden før randomisering. Inklusjonen i studien ble stoppet i november 2002, etter at 1 600 pasienter var randomisert, pga. de positive resultatene. Resultatene viste at etter 12 måneders oppfølging var de kombinerte endepunktene død/innleggelse for forverret hjertesvikt redusert signifikant (p < 0,001) – med 35,8 % i gruppen med kardial resynkroniseringsbehandling og med 39,5 % i gruppen med kombinert resynkroniserende pacemakerdefibrillator i forhold til gruppen som kun hadde fått medikamentell behandling. Etter 12 måneders oppfølging var det sekundære endepunktet død av alle årsaker redusert med 43,4 % (p < 0,01) i gruppen med kombinert enhet og med 23,9 % (p = 0,12) i gruppen med bare kardial resynkroniseringsbehandling i forhold til gruppen som kun hadde fått medikamentell behandling. Reduksjonen av de kombinerte endepunktene død og innleggelse for hjertesvikt ser ut til å være en effekt av den kardiale resynkroniseringsbehandling. Det var ingen åpenbar forskjell i dødelighetsreduksjonen hos pasienter med iskemisk versus ikke-iskemisk dilatert kardiomyopati.
Dette er den første studien av effekten av kardial resynkroniseringsbehandling der man har brukt mortalitet og morbiditet som primære endepunkter, og den første studien som har vist reduksjon av disse kombinerte endepunktene ved kardial resynkroniseringsbehandling alene og med kombinert resynkroniserede pacemakerdefibrillator. Det er den første randomiserte studien som har vist signifikant reduksjon av dødeligheten med den kombinerte resynkroniserede pacemakerdefibrillatoren i behandlingen av alvorlig hjertesvikt.