Ikke stopp for reparasjoner i en krigssone
Evolusjonsteorien kan i dag forklares ut i fra DNA-molekylets struktur og dynamikk (8, 9). Dette perspektivet innebærer et nytt og spennende grunnlag for biomedisinsk forståelse, og ved Seksjon for Immunterapi ved Radiumhospitalet har vi de siste årene anvendt denne forståelsen for å belyse en av kreftforskningens mest grunnleggende problemstillinger.
Kreftceller er genetisk ustabile (10). For hver celledeling får de et stort antall mutasjoner, og slike genetiske endringer kan forklare kreftcellenes irregulære morfologi og vekstmønster. Entusiasmen var derfor stor da man i begynnelsen av 1990-årene fant at genetisk ustabilitet skyldtes mutasjoner i gener som regulerer reparasjon av andre gener (11). Ustabiliteten skyldtes logisk nok mangelfull DNA-reparasjon, og man kunne dermed forklare kreftutvikling med at feil i reparasjonsgener utløser en kaskade av skader i andre gener (12).
Men det er ett grunnleggende problem med denne lineære modellen: Kreftutvikling innebærer at kreftcellen formerer seg og fortrenger de normale cellene i kroppen. Men hvorfor skal en celle som ikke er i stand til å reparere skader, vokse raskere enn en tilsvarende celle som kan reparere sine skader? Den mest vanlige forklaringen er blitt at ustabile celler er mer tilpasningsdyktige, og at de mange mutasjonene hjelper cellene til å overleve (13). Dette er en tiltalende modell, med mange celebre tilhengere. Men med bakgrunn i den molekylære forståelsen av evolusjonsteorien har Gustav Gaudernack og jeg hevdet at den er basert på minst to logiske feilkoblinger.
For det første betyr fravær av reparasjon at cellenes DNA-molekyler utsettes for en haglstorm av mutasjoner. Disse mutasjonene rammer mer eller mindre tilfeldig. Risikoen for at en slik mutasjon ødelegger viktige gener, er mye større enn sjansen for en mutasjon med positiv effekt på celledelingen. Problemstillingen har en fundamental statistisk og termodynamisk basis, men kan enkelt illustreres med Fleksnes-metoden for å reparere defekte TV-apparater. Det vil si å slå og sparke i apparatet til bildet blir klart. En slik strategi kan gå bra én gang, kanskje to, men på lengre sikt vil summen av skader være destruktiv. I sum er det derfor vanskelig å påstå at genetisk ustabilitet er positivt for cellen, men fordi det bare er de positive mutasjonene som overlever, har mange latt seg forlede til å tro at ustabiliteten har en mening (14).
Et annet problem med dette perspektivet er litt vanskeligere å forklare, men henger sammen med grunnleggende forståelse av evolusjon. Modellen over sier at celler blir selektert fordi de muterer, men strengt tatt er det ikke celler som selekteres. Celler, organismer og arter er kun midlertidige konstruksjoner – det er den molekylære informasjonen i genene som kopieres og utvikler seg gjennom generasjonene (9). Ofte kan det være mest praktisk å snakke om seleksjon av celler eller organismer. Men når problemstillingen handler om gener som påvirker andre gener, blir det svært viktig å holde tungen rett i munnen.
Vi har derfor hevdet at genetisk ustabilitet krever en stringent molekylær forståelse av Darwins evolusjonsteori (15). Denne måten å se biologien på setter DNA-molekylet og den genetiske informasjonen i begivenhetenes sentrum, og modellen kalles gjerne «det egoistiske gen» eller «the selfish gene» etter Richard Dawkins’ populærvitenskapelige bok om temaet (9). Istedenfor å gruble over kreftcellenes besynderlige oppførsel, valgte vi derfor reparasjonsgenene som subjekt for problemstillingen, og spurte hvorfor disse genene kopierer seg så dårlig i kreftcellene. Problemet kokte på den måten ned til en vurdering av fordeler og ulemper ved å reparere gener, og for å illustrere logikken kan man sammenlikne reparasjonsgenene med strategier på en racerbane (fig 1) (16).
Hvor ofte man skal kontrollere og reparere et kjøretøy er en vanskelig avveiing, og bilfabrikantene bruker millioner på å analysere slike vurderinger. Sparsomt vedlikehold øker risikoen for havari, mens hyppige kontroller koster både tid og penger. Hvilken strategi man skal velge, avhenger av hvor man kjører, og den intuitive tanken er at tøffe forhold krever hyppig vedlikehold. Men slik er det nødvendigvis ikke. For hva om løypa er helt ekstrem? Hva om racet for eksempel går igjennom en krigssone hvor geriljasoldater beskyter kjøretøyet? Å stoppe for å reparere vil da være en dødelig strategi. Vår noe overraskende konklusjon ble derfor at selv om tøffe miljøer øker behovet for DNA-reparasjon, øker de også fordelen med å la det være.
Mutagene miljøer kunne dermed forklare hvorfor reparasjonsgenene blir borte, og i litteraturen fant vi støtte for at genetisk ustabilitet har sammenheng med kreftsvulstens omgivelser (17). Spesielt interessante var genetiske analyser som viser at høyresidige og venstresidige tykktarmssvulster er markant forskjellige. På høyre side forsvinner genene som reparerer små uregelmessigheter i repeterende DNA-sekvenser, mens det på venstre side er mekanismene som regulerer kromosomdeling og kromosomstruktur som går tapt.
Disse observasjonene holdt vi så opp mot epidemiologiske studier som viser at høyre- og venstresidig tykktarmskreft har sammenheng med ulike miljøfaktorer som gallesyrer, kosthold og røyking. Helt i tråd med våre antakelser var det sammenheng mellom kjemiske stoffer i miljøet og de reparasjonsmekanismene som var gått tapt i svulsten. Etter flere års systematisering av informasjon fremsatte vi derfor en hypotese om at miljøet styrer kreftutviklingen ved å favorisere tap av ulike reparasjonsgener (17).
Denne darwinistiske modellen ble raskt satt på prøve av en av kreftforskningens mest anerkjente forskergrupper, og treffsikkerheten var oppsiktsvekkende (18). Celler som ble utsatt for mutagene stoffer, døde hvis de hadde intakte reparasjonsmekanismer, mens de som vokste videre, manglet reparasjonsgener og var genetisk ustabile. Hvilken type ustabilitet som utviklet seg, var avhengig av miljøet cellen ble utsatt for. Arbeidet bekreftet dermed vår hypotese om darwinistisk samspill mellom gener og miljø i kreftutvikling.
Denne modellen har også betydning for hvordan man forstår ulike behandlingsformer, for kreftbehandling handler i stor utstrekning om å påføre kreftcellene dødelige skader. Tidligere trodde man at cellenes evne til reparasjon var en hindring for effektiv terapi, men vår darwinistiske modell snur dette på hodet (16). Skal man drepe kreftceller, bør man nettopp lure dem til å stoppe opp og åpne panseret (fig 1).