Hurlers syndrom – tidlig klinisk mistanke

Hurlers syndrom er en sjelden, metabolsk sykdom som presenterer seg gradvis fra fødselen av. Årsaken er en genmutasjon i det lysosomale enzymet a-L-iduronidase (IDUA). Sterk reduksjon av eller fullstendig mangel på enzymaktivitet fører til utilstrekkelig lysosomal spalting av glukosaminoglykaner (GAG), som heparansulfat og dermatansulfat (1, 2). På grunn av manglende nedbryting følger en opphopning av delvis nedbrutte substrater i kroppens bindevev. Dette forårsaker defekter og skader i bløtdelsstrukturer, skjelett og sentralnervesystem. Avleiringen fører gradvis til mer fremtredende symptomer. Ubehandlet inntrer død i tidlig alder, ofte som følger av kardiopulmonale komplikasjoner.

Hurlers syndrom følger en autosomalt recessiv arvegang, dvs. foreldre som er bærere av mutasjonen har statistisk sett 1/4 risiko for å få et barn med Hurlers syndrom, som da vil være homozygot for mutasjonen. Insidensen er på ca. 1 per 100 000 levendefødte barn (3). Dette gjør Hurlers syndrom til den hyppigst forekommende mukopolysakkaridosen (tab 1), og den nest vanligste lysosomale avleiringssykdom etter Gauchers sykdom. Ut ifra fødselstall fra Statistisk sentralbyrå (4) kan man anslå at det vil fødes et barn med Hurlers syndrom omtrent annethvert år i Norge.

Hurlers syndrom ble siste gang drøftet i Tidsskriftet i 1974 (5). De siste tiårene er det blitt gjort store fremskritt innen behandling, og en økt innsikt i patogenesen er utviklet. Tidlig i 1980-årene ble ny behandling med beinmargstransplantasjon introdusert (6), og nylig ble resultat av enzymbehandling for mukopolysakkaridose type I (MPS-I) publisert (7). Å stille diagnosen er fortsatt vanskelig ettersom sykdommen er sjelden, screening ikke er rutine, og symptomene kun vage og uspesifikke. Med bakgrunn i en pasienthistorie, supplert med gjennomgang av aktuell litteratur, ønsker vi å illustrere utfordringer rundt tidlig diagnose av Hurlers syndrom. Tidlig diagnose forutsetter at leger i kontakt med barn må tenke på denne tilstanden, selv om den er sjelden.

Pasienten . Gutt som ble født til termin, og som veide 4 250 g. Lengden var 52 cm og hodeomkretsen 35 cm. Moren var førstegangsfødende.

Én måned gammel fikk han diagnostisert et høyresidig lyskebrokk. Han ble innlagt med inkarserert hernie tre uker senere. Brokket reponerte seg spontant. Han ble operert under samme opphold. Anestesilegen registrerte vanskelig maskeventilasjon, og hadde problemer med å plassere tuben. Postoperativt forløp var ukomplisert.

Etter første trippel- og Haemophilus influenzae B-vaksine fem måneder gammel reagerte pasienten med blålig hevelse på ekstremitetene og ble innlagt i barneavdeling. Tilstanden ble oppfattet som en mulig reaktiv vaskulitt på vaksinene. Blodprøvene var da normale, bortsett fra lett eosinofili.

Fra seksmånedersalderen prøvde han Soya Semp etter råd fra helsestasjonen. Morsmelktillegg basert på kumelk førte til brekninger og episoder med blodige, slimete avføringer.

Ved nimånedersalderen ble han utredet ved allergologisk poliklinikk. Han hadde da hatt gjentatte luftveisinfeksjoner og tegn på dårligere trivsel. Lengden var 71 cm og han veide 8,2 kg (25-percentilen, vekt korrelert til høyde). Ved kutantest hadde han kraftig positiv reaksjon for egg, men negativ reaksjon for en rekke andre fødemidler inkludert kumelk. Man antok derfor at han i tillegg til IgE-mediert eggallergi hadde en fødeintoleranse som gav enterokolitt.

De påfølgende fire måneder fikk han, til tross for egg- og kumelkfri kost, økende ernæringsproblemer med hyppige brekninger og store fettholdige avføringer. Han hadde flere feberepisoder og nærmest kronisk grønn snue. Allmenntilstanden var redusert, og den motoriske utviklingen var dårlig . Moren mente at gutten allerede fra sjumånedersalderen hadde stagnert motorisk. Han viste ved ettårskontroll på helsestasjonen fortsatt vekst- og høydestagnasjon. Lengde var 72 cm og vekt 8,6 kg (kun 400 g økning på tre måneder). Han ble henvist til fysioterapeut. Dårlig vekst ble knyttet til hans allerede diagnostiserte allergi og matintoleranse. Foreldrene var nå blitt alvorlig bekymret for guttens helse og utvikling, men følte at plagene hans nærmest ble bagatellisert.

Pasienten ble så 13 måneder gammel innlagt i barneavdeling i forbindelse med ny feberepisode. Ved innleggelsen var han dystrofisk, med stor abdomen, tynne ekstremiteter og slunkne nates. Noe grove ansiktstrekk ble bemerket, men gav ikke umiddelbart videre assosiasjoner. Utredning av malabsorpsjon med tanke på cøliaki ble startet. Metabolsk screening av urin og serum ble rekvirert. Røntgen thorax viste klare lunger og et normalt stort hjerte, men påfallende brede costae (fig 1). Fysioterapeutisk vurdering bemerket en forsinket motorisk utvikling og stive ledd. Øre-nese-hals-undersøkelse viste betydelig nasalstenose og hypertrofiske tonsiller. Foreldrene kunne fortelle om uttalt pustebesvær og sterk snorking om natten, med tendens til pustestopp. Primær malabsorpsjon og cøliaki ble utelukket med serologiske prøver. Ultralyd abdomen viste leverstørrelse i øvre normalområde.

Omfattende radiologisk utredning ble rekvirert. Røntgen av kraniet viste et relativt stort nevrokranium (fig 2) med sannsynlig fortykket calvarium i basale deler. Røntgen av columna viste en kyfotisk knekk på torakolumbalovergangen (fig 3). Røntgen av bekken viste dysplastiske hofter bilateralt (fig 4). Røntgen av håndledd viste forandring av metakarpene. Røntgenologenes endelige konklusjon var dysostosis multiplex, forenlig med Hurlers syndrom. Undersøkelse hos øyelege styrket denne mistanken ytterligere, da det ble funnet bilateral, diffus tilsløring av hornhinnene. Plastisk kirurg bekreftet at det forelå triggerfinger på høyre hånds 4. finger, et typisk funn ved Hurlers syndrom.

Det ble funnet økte mengder av mukopolysakkarider i urinen. Enzymstudier av leukocytter i perifert blod fra pasienten og foreldrene ble utført ved Klinisk-kjemisk avdeling, Rikshospitalet. I prøven fra pasienten ble det ikke påvist a-L-iduronidase (IDUA)-enzymaktivitet. Begge foreldrene hadde lave verdier. Funnene ble ansett å være sikre for diagnosen Hurlers syndrom. Kontakt med Barneklinikken ved Rikshospitalet ble opprettet med tanke på videre kartlegging og behandling. Gutten er siden beinmargstransplantert med moren som donor.

Diskusjon

Diskusjon

Den karakteristiske Hurlers fenotype består gjerne av grove ansiktstrekk, forstørret og deformert kranium, liten kropp, sløring på cornea, hepatosplenomegali, klaffefeil på hjertet, fortykket hud, kontraktur i ledd, og hernier (8). Det tidlige sykdomsforløpet er derimot preget av generelle og uspesifikke symptomer, noe som vanskeliggjør tidlig diagnose. Barn med Hurlers syndrom har som regel et normalt forløpende fosterliv, forløses normalt til termin, og viser gjerne normale mål ved fødsel (9). Da behandling med beinmargstransplantasjon er av preventiv art for sykdommens utvikling, er tidlig diagnose av stor betydning for behandlingsresultatet.

Ettersom Hurlers syndrom er en sjelden sykdom, har man ut i fra et kostnad-nytte-synspunkt ikke kunnet forsvare bruk av screening, til tross for relativt enkle diagnostiske undersøkelsesmetoder av glukosaminoglykaninnhold i urin (10, 11). Prenatal diagnostikk ved hjelp av amniocentese med forhøyede verdier av glukosaminoglykaner og a-L-iduronidasemangel, er utført i svangerskap der det er risiko for Hurlers syndrom (12, 13). Disse diagnostiske metodene er ikke rutine i screening av nyfødte barn. Diagnosen av Hurlers syndrom baserer seg derfor fortsatt på klinisk mistanke (9, 14). I litteraturen finner en beskrivelser av multiple skjelettabnormaliteter, dysostosis multiplex, gibbus og kyfose (14, 15), sløring av cornea (16), glaukom (17), hørselstap (5, 9), kardiomyopati og klaffefeil (1, 18, 19), kronisk obstruksjon av luftveiene (20, 21), vaskulære anomalier og misdannelser (22), hepatosplenomegali og forandringer i sentralnervesystemet (23). Symptomene opptrer typisk i ulike aldersperioder, og korrelerer til dels med sykdommens utvikling (fig 5).

Ingvinal hernie

Ingvinal hernie

Lyskebrokk er vanlig hos barn. Man finner en økt insidens av lyskebrokk assosiert med enkelte medfødte sykdommer (24, 25). Vår pasient ble operert for et høyresidig lyskebrokk to måneder gammel. Cleary og medarbeidere rapporterer at 41 % av barn med Hurlers syndrom fikk diagnostisert brokk innen de seks første levemånedene, hvorav ni var lyskebrokk og sju navlebrokk (fig 5). En eldre pasientoversikt fra Harvard (24) viste at 18 av 50 barn med Hurler-Hunters syndrom ble innlagt for lyskebrokk. Ti av disse ble operert, hvorav fem ble oppdaget og operert innen de fire første levemånedene. Også residivfrekvensen er mye høyere enn normalt, og Coran og medarbeidere (24) rapporterte inntil 56 % residiv. Vekstforstyrrelse, kronisk lungesykdom, bindevevssykdommer og feilernæring er av betydning for residiv av barnebrokk (26). Slike tilstander finner man også hos barn med Hurlers syndrom, og de preget også det kliniske bildet til vår pasient. Kunnskap om dette hos kirurgen kan bidra til å gi klinisk mistanke om tilstanden.

Vanskelig anestesi

Vanskelig anestesi

Hurlers syndrom er sagt å representere det verste luftveisproblemet i barneanestesi. I likhet med andre avleiringssykdommer er barn med Hurlers syndrom overrepresentert når det gjelder luftveisproblemer i forbindelse med generell anestesi (27). Risiko for vanskelig eller mislykket intubering øker med pasientens alder (28), men kan forekomme også tidlig i forløpet, som hos vår pasient. Generelt sett er vanskelig laryngoskopi eller intubering rapportert for 1,5–13 % av anestesiprosedyrer, og mislykket intubering hører til blant anestesirelaterte årsaker til død eller permanent hjerneskade hos pasienter (29). Hos barn med Hurlers syndrom er insidensen av vanskelig intubering beskrevet å være på hele 54 %, og 23 % var mislykket (30). Det er rapportert fatal utgang som følge av postoperative luftveisobstruksjoner hos barn med Hurlers syndrom. Det kan være nødvendig å benytte alternative teknikker for å sikre frie luftveier før, under og etter operasjonen (27). Infeksjoner i øvre luftveier kan være med på å komplisere de allerede vanskelige forholdene.

Øvre luftveisinfeksjoner

Øvre luftveisinfeksjoner

Rhinitt er blant de mest vanlige symptomene som registreres innen de tre første levemånedene hos barn med Hurlers syndrom (9). I studien til Cleary & Wraith (9) hadde mer enn halvparten av pasientene øvre luftveisinfeksjoner ved diagnosetidspunktet, og var vanlig i alle aldersgrupper (fig 5). På grunn av forstørrede tonsiller og trange forhold i pharynx er obstruktiv søvnapné et problem hos mange pasienter. Etter behandling med beinmargstransplantasjon forbedrer dette seg betraktelig (21).

Ernæringsproblematikk

Ernæringsproblematikk

Cleary & Wraith (9) rapporterte at sju av 39 barn hadde ernæringsproblemer. Det er derimot ikke gjort klart i artikkelen hvilke type problemer det her dreier seg om. Pasienten vår hadde problemer med å beholde føde, noe som førte til dårlig vektøkning. Han ble vurdert som atopiker og allergiker, noe som ikke har sammenheng med Hurlers syndrom. Hvorvidt vår pasients ernæringsproblemer har sammenheng med de som er rapportert hos andre er vanskelig å si. I pasientserien til Cleary & Wraith (9) var ernæringsproblematikk hyppigere enn hepatosplenomegali (kun tre av 39), som ellers beskrives som et typisk trekk hos barn med Hurlers syndrom.

Symptomer i skjelett- og bindevevsstrukturer

Symptomer i skjelett- og bindevevsstrukturer

Barn med Hurlers syndrom må ofte gjennomgå kirurgisk behandling for karpaltunnelsyndrom og triggerfinger, også etter beinmargstransplantasjon (31).

Gibbus er et symptom som kan lede mot diagnosen Hurlers syndrom, men da gjerne først etter passerte seks måneder (fig 5). Belmont og medarbeidere (14) bemerker at diagnosen ble stilt spesielt på grunnlag av en torakolumbar kyfose/gibbus, men at pasienten også hadde typiske, grove ansiktstrekk og antydninger til forsinkelse i den motoriske utviklingen. Deres pasient var sju måneder ved diagnosetidspunktet (14). Det er svært vanskelig å stille diagnosen på et tidligere tidspunkt. Median alder ved diagnose oppgis å være mellom ni (9) og 12 måneder (3). Tidligst mulig diagnose er viktig for å kunne oppnå best mulig resultat av behandling med beinmargstransplantasjon.