En prospektiv pasient-kontroll-undersøkelse har indikert at nitratbehandling (glyseryltrinitrat (nitroglyserin), isosorbidmononitrat, isosorbiddinitrat) kan redusere risikoen for blødning fra et magesår hos individer som bruker acetylsalisylsyre og/eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID-preparater). I dyreeksperimentelle studier er det påvist at preparater som frigjør nitrogenmonoksid (NO), som glyseryltrinitrat, isosorbidmononitrat og isosorbiddinitrat, beskytter ventrikkelmucosa og reduserer risikoen for blødning. NSAID-preparater og acetylsalisylsyre kan modifiseres ved å inkorporere nitroksybutyl i molekylet. Modifiserte NSAID-preparater (NO-NSAID-preparater) og modifisert acetylsalisylsyre (NO-acetylsalisylsyre), som begge frigjør NO, forårsaker liten eller ingen skade av ventrikkelmucosa i dyreforsøk.
Nitratbehandling (glyseryltrinitrat (nitroglyserin), isosorbidmononitrat og isosorbiddinitrat) kan redusere risikoen for blødning fra øvre gastrointestinaltractus hos individer som bruker acetylsalisylsyre og/eller ikke-steroide inflammatoriske midler (NSAID-preparater). Det viser en prospektiv pasient-kontroll-undersøkelse (1). 1 122 pasienter innlagt i sykehus med blødning fra et magesår ble inkludert i undersøkelsen, som kontrollpersoner fungerte 1 109 pasienter som var hospitalisert av andre årsaker samt 1 122 polikliniske pasienter fra det samme geografiske området. Kontrollpersonene ble inkludert i undersøkelsen hvis de hadde en primærdiagnose som ikke krevde behandling med acetylsalisylsyre eller NSAID-preparater, og de skulle ikke ha en kjent komplikasjon relatert til bruk av disse preparatene. Av den grunn ble potensielle kontrollpersoner ekskludert hvis hoveddiagnosen var smertefull muskel- og skjelettsykdom, akutt hjerteinfarkt, akutt magesår, gastrointestinal blødning eller perforasjon. Bruk av NSAID-preparater og acetylsalisylsyre hos pasienter og kontrollpersoner fremgår av tabell 1. For pasienter med øvre gastrointestinalblødning hadde 60 (5,3 %) brukt et nitratpreparat og 135 (12,0 %) et syrehemmende medikament (en histamin H₂-reseptorantagonist (ranitidin, famotidin) eller en protonpumpehemmer (omeprazol)). De tilsvarende tall for kontrollpersonene var 137 (6,1 %) og 206 (9,2 %).
Tabell 1
Medikamentforbruk hos pasienter og kontrollpersoner samt justert oddsratio og 95 % konfidensintervall (KI) for øvre gastrointestinalblødning fremkalt av NSAID-preparater + høydose acetylsalisylsyre og lavdose acetylsalisylsyre, logistisk regresjonsanalyse. Omarbeidet etter Lanas og medarbeidere (1)
Medikamenttype
Pasienter (%) (n = 1 122)
Kontroll personer (%) (n = 2 321)
Justert oddsratio (95 % KI)
P-verdi
NSAID-preparater + høydose acetylsalisylsyre (>350 mg/dag)
520 (46)
229 (10,3)
7,4 (4,5 – 12,0)
< 0,001
Lavdose acetylsalisylsyre ( £ 350 mg/dag)
120 (10,7)
206 (9,2)
2,4 (1,8 – 3,1)
< 0,001
Etter justering for alder, kjønn og flere kliniske risikofaktorer var inntak av NSAID-preparater pluss høydose acetylsalisylsyre før innleggelsen ledsaget av en betydelig økt risiko for blødning fra et magesår (oddsratio 7,4), mens risikoen for blødning var noe lavere hos dem som hadde vært behandlet med lavdose acetylsalisylsyre (oddsratio 2,4) (tab 1). Bruk av nitrater og syrehemmende medikamenter reduserte signifikant den justerte oddsratio for øvre gastrointestinalblødning (tab 2).
Tabell 2
Effekten av nitrater og syrehemmende medikamenter på øvre gastrointestinalblødning fremkalt av NSAID-preparater, alle doser acetylsalisylsyre og lavdose acetylsalisylsyre. Justert oddsratio og 95 % konfidensintervall, logistisk regresjonsanalyse. Variabler inkludert i modellen er kardiovaskulær, cerebrovaskulær og iskemisk hjertesykdom, kjønn, alder og sykehus. Omarbeidet etter Lanas og medarbeidere (1)
NSAID- preparater
Alle doser acetylsalisylsyre
Lavdose acetylsalisylsyre
Nitrater
0,3 (0,1 – 0,9)
0,5 (0,2 – 0,8)
0,5 (0,2 – 0,9)
Syrehemmende medikamenter
0,4 (0,2 – 0,7)
0,3 (0,2 – 0,6)
0,4 (0,2 – 0,9)
Disse funnene indikerer at preparater som frigjør nitrogenmonoksid (NO) kan redusere risikoen for blødning (2, 3). Mekanismen kan være at NO, som er identisk med endotelderivert relakserende faktor (4), modulerer blodstrømmen i ventrikkelmucosa, påvirker slimproduksjonen og reparerer mucosaskade (5).
Dyreeksperimentelle studier
Dyreeksperimentelle studier
Dyreeksperimentelle studier synes å bekrefte at NO har mucosabeskyttende egenskaper. I en rottemodell forårsaket lokal infusjon av den karkonstringerende substansen endotelin utbredte skader i ventrikkelmucosa (6). Disse skadene ble på en doseavhengig måte redusert av glyseryltrinitrat eller s-nitrose-acetyl-penicillamin, som begge frigjør NO. Også andre undersøkelser har dokumentert at glyseryltrinitrat kunne forhindre skader av ventrikkelmucosa. I én undersøkelse hos rotte beskyttet glyseryltrinitrat på en doseavhengig måte ventrikkelmucosa mot skader forårsaket av indometacin (7), og i en annen studie bedret et NO-frigjørende NSAID-preparat (nitrofenac) og glyseryltrinitrat sårtilhelingen i rotteventrikkel etter lokal applisering av eddiksyre (8).
Også andre NSAID-preparater (flurbiprofen, ketoprofen) kan modifiseres ved å inkorporere nitroksybutyl i molekylet (NO-NSAID-preparater). I et rotteforsøk fremkalte disse derivatene, i motsetning til ”modersubstansene”, liten skade av ventrikkelmucosa, samtidig som den antiinflammatoriske effekten ble beholdt (5, 9). Også et NO-frigjørende derivat av acetylsalisylsyre hadde en gunstig effekt, idet to ukers behandling ikke forårsaket skade av ventrikkelmucosa hos rotter (5).
Konklusjon
Konklusjon
Acetylsalisylsyre er indisert i behandlingen av koronar hjertesykdom (10). En pasient-kontroll-undersøkelse og flere dyreeksperimentelle studier har indikert at samtidig bruk av nitrater, som frigjør NO, kan beskytte mot skader i ventrikkelmucosa og mot blødning fra øvre gastrointestinaltractus forårsaket av NSAID-preparater og acetylsalisylsyre.
Observasjonelle studier er imidlertid beheftet med stor grad av usikkerhet. Selv om det i den refererte pasient-kontroll-studien ble justert for forskjeller i kliniske variabler (1), kan det fortsatt være ”skjulte” konfundere man ikke får kontrollert for, bl.a. slike man ikke har målt. Kliniske undersøkelser er derfor nødvendige før man med sikkerhet kan slå fast at nitratbehandling har en beskyttende effekt på ventrikkelmucosa.
Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved Regionsykehuset i Trondheim og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge