Den första stora framgången i kampen mot AIDS var identifieringen och isoleringen av HIV som etiologiskt agens.Därmed öppnades möjligheterna till blodtestning men också till utveckling av antivirala medel och förhoppningsvis ettvaccin. För antiviral behandling var en naturlig angreppspunkt det virusspecifika enzymet omvänt transkriptas (RT).Nukleosidanalogen 3'-azidothymidin (AZT) var den första RT-inhibitor som godkändes för behandling av symptomatiskaHIV-positiva patienter (1) och i början verkade behandlingen lovande. Ett välkänt problem i behandling avmikroorganismer (bakterier såväl som virus) är utveckling av resistens. HIV är inget undantag och med tiden utveckladeRT både dubbel och trippel drogresistens. Försök med behandling tidigt under asymptomatisk fas höll inte heller, vilketden stora Concorde-studien visade (2). Tidig behandling med AZT hade ingen positiv effekt. Asymptomatiska personer somfick behandling progredierade till AIDS och dog lika fort som de vilka fick AZT först när symptom på allvarligimmunsvikt utvecklat sig. Ett antal nukleosidanaloger (ddC, ddI, d4T, 3TC) utvecklades som RT-inhibitorer. Resistentavirus uppstod olika fort mot samtliga droger i kliniska försök. För de HIV- positiva patienterna innebar detta myckenemotionell berg och dalbana mellan hopp och förtvivlan. Frustrationerna kulminerade vid den internationellaAIDS-konferensen i Berlin 1993 då AIDS- aktivister demonstrerade och protesterade mot att de förgiftades mednukleosidanaloger. Forskare och läkemedelsindustrien anklagades också för att inte göra tillräckligt för att hjälpa desmittade.
Nytt hopp
Bara tre år efter Berlin-mötet har det skett en helomvändning i synen på HIV-infektionen och dess terapimöjligheter.Det magiska "trollspöet" i denna process är behandlingen med proteashämmare. I deras artikel (3) ger Grinde ochJonassen en bakgrund till dessa hämmare, vilka är ett utmärkt exempel på det nya sättet att "skräddarsy" medicinergenom att kombinera modern bioteknologi och datamodellering (4). Hämmarnas stora potential och effekt påHIV-replikationen framkom tydligt under den experimentella behandlingen av ett litet antal patienter.Plasmavirusnivåerna sjönk dramatiskt och antalet CD41 T celler ökade. Därmed blev det möjligt att studera dynamikenmellan HIV och CD4 lymfocyterna och man kunde visa att det är en massiv omsättning (turnover) var dag av nyproduceradeviruspartiklar och rekrytering av CD41 T celler (5, 6). Proteashämmare har förändrat vår syn på betydelsen av HIV iplasma (viral load) för sjukdomsutvecklingen. I en stor studie med 180 män som följts under 10 år var plasmaviremien enbättre prognostisk markör för progression till AIDS än CD4-talet, som brukas idag (7). Plasmaviremien säger något omden aktuella situationen och vad som kommer ske med CD4 cellerna de närmaste dagarna. CD4-talet däremot är ett resultatav virusreplikation som skett en tid tillbaka.
Medaljens baksida
Är proteashämmare undermedicinen som kan stoppa utvecklingen till AIDS? Kanske! I likhet med alla tidigareantivirala medel utvecklas resistens också mot proteashämmare. Monoterapi resulterar i uttalad resistens inom 6-12månader. Detta virus är även resistent mot andra proteashämmare (8). Kombinationsbehandling med RT-inhibitorer ärdärför vägen att gå. Icke publicerade rapporter talar om att trippelterapi resulterat i eliminering av HIV frånblodbanan (icke detekterbara nivåer i plasma och i lymfocyter).
Helt avgörande frågor i behandlingen av HIV-patienter är när skall man börja behandlingen och hur länge skall denpågå; är det ekonomiskt möjligt och kommer personerna orka många års tung medicinering; kan HIV helt elimineras frånindividen och personen bli HIV negativ igen? Ännu obekräftade rykten säger dock att det blir en snabb och kraftig"rebound" effekt när behandlingen avbryts vilket talar för att integrerat provirus ligger slumrande och det kan blinödvändigt med livslång behandling med ett stort antal tabletter dagligen. Det blir därför viktigare än tidigare (medkombination av olika RT-inhibitorer) att patienterna kan sköta sin medicinering noga. Ett ytterligare observandum vidbehandling med proteashämmare är den stora risken för droginteraktioner. Dessa varierar för olika nukleosidanaloger ochför de olika proteashämmarna.
Behandling och uppföljning av HIV-positiva patienter
Med dagens kunskap om de goda effekter som fås med kombinationsbehandling är monoterapi av HIV-infektion icke längreförsvarbar. Patientens kliniska tillstånd får avgöra om behandlingen blir dubbel- eller trippelterapi med eller utanproteashämmare. Det finns idag flera protokoll för kombination av olika RT-inhibitorer. Tillägg av proteashämmare fårockså ekonomiska konsekvenser då kostnaden kan öka med upp mot 100000: -/år och patient. Med så potenta antiviralamedel måste uppföljningen av patienterna ske med känsligare metoder än CD4-talet, dvs bestämning av plasmaviremi vilketär en dyrbar analys (c:a 1300: -/analys).
Sammanfattningsvis innebär tillgången på proteashämmare ett genombrott i behandlingen av HIV-infektion.Kontrollerade studier med tidig behandling och olika drogkombinationer kommer visa om HIV-infektionen kan elimineraseller om personerna förblir asymptomatiska "non-progressors" med kontinuerlig terapi. Behandlingen är mycket dyrbar ochkommer ta en avsevärd del av sjukvårdsbudgeten. Patienterna måste följas noggrant och det ställes stora krav påbehandlande läkare. Opublicerade observationer talar för att patienter, som vårdas av medicinare med erfarenhet avmånga patienter och därför är mer observanta på variationerna i "AIDS-terapi", har bättre prognos än patienter sombehandlas av icke så erfarna doktorer. Ett tankekors är också att denna form av behandling begränsas till personer i derika länderna, vilka utgör en bråkdel av världens uppskattningsvis 21 miljoner HIV-smittade
Birgitta Åsjö